La stéatohépatite alcoolique, forme grave et fréquente de la maladie alcoolique du foie, reste associée à un taux élevé de mortalité. L’absence d’alternative efficace au traitement médical par prednisone, le risque élevé d’infections, l’inefficacité de stratégies visant à promouvoir la régénération, la présence concomitante d’une malnutrition grave et le taux non négligeable de rechutes alcooliques lors du suivi sont tous des facteurs qui affectent le pronostic et constituent des défis thérapeutiques pour tenter d’améliorer à l’avenir la prise en charge de ces patients.
La consommation excessive d’alcool est responsable d’une proportion importante de maladies graves du foie et une cause majeure de décès. Parmi les différentes lésions du foie liées à l’alcool, la stéatohépatite alcoolique (aussi appelée hépatite alcoolique, SHA) est particulièrement défavorable. Elle est représentée par des lésions histologiques bien définies, est un élément promoteur majeur de l’évolution vers une cirrhose, et est associée à risque élevé de mortalité à court terme lorsqu’elle se présente dans une forme grave.1 La présentation clinique de la SHA associe des signes cliniques (apparition d’un ictère et parfois d’une ascite et d’une encéphalopathie hépatique) et biologiques de gravité (coagulopathie, hyperbilirubinémie) évalués par des scores tels que celui de Maddrey ou de MELD (model for end stage liver disease),2 et nécessite une confirmation histologique de la SHA sur une biopsie de foie avant de proposer une corticothérapie. En présence de lésions de SHA et d’un score de gravité (Maddrey > 32 ou encéphalopathie, ou un score de MELD > 21), une corticothérapie réduit environ de moitié la mortalité à 4 semaines, qui varie entre 25 et 35 % (40 %) sans traitement. En dépit de nombreux travaux menés dans ce domaine pour améliorer la prise en charge et la survie des patients atteints de SHA grave, il faut admettre que le pronostic de cette maladie, qui touche en majorité des individus jeunes (55 ans en moyenne), reste sombre, et la mortalité à 3 mois avoisine 25 % dans notre communauté. Le but de cet article est de passer en revue les différents éléments qui composent le syndrome de SHA grave, de discuter des travaux récents qui s’y rapportent, et de déterminer les obstacles qu’il va falloir surmonter à l’avenir pour tenter d’améliorer la prise en charge et le pronostic de cette affection grave du foie fréquente dans nos régions. La figure 1 et le tableau 1 illustrent et décrivent les principaux mécanismes ciblés par les traitements actuels, leurs limites et les perspectives futures.
Illustration des principaux mécanismes impliqués lors de stéatohépatite alcoolique
Traitements actuels de la SHA, limites et perspectives
Le caractère inflammatoire de la SHA a motivé une approche médicamenteuse basée sur la corticothérapie. Ainsi, un traitement de 4 semaines de prednisone à la dose de 40 mg réduit environ de moitié la mortalité à court terme (figure 2A), mais pas au-delà. Le score de Lille, calculé au 7e jour de la corticothérapie (www.lille-model.com), permet d’identifier les non-répondeurs à la prednisone (si score > 0,45) chez qui ce traitement devrait être interrompu car inefficace et exposant le patient à un risque accru de complications dont des infections graves.3 Basé sur l’hypothèse que le TNF, cytokine proinflammatoire surexprimée dans la SHA, est insuffisamment contrôlé par les stéroïdes, l’infliximab administré à ces patients était bien toléré à faibles doses4 mais associé à une surmortalité à plus fortes doses et de façon répétée.5 Cette stratégie abandonnée, un intérêt a été porté sur une molécule ayant une faible activité inhibitrice sur le TNFα, et dotée de propriétés rhéologiques. Ainsi, la pentoxifylline a montré, dans une seule étude, un avantage de survie par apport au placebo lors de SHA grave, mais essentiellement par le biais d’une réduction d’incidences de l’insuffisance rénale, alors que les paramètres inflammatoires n’étaient pas modifiés par ce traitement. Une grande étude multicentrique au Royaume Uni a récemment montré que la pentoxifylline est inefficace et ne devrait pas être considérée comme alternative à la corticothérapie lors de SHA grave.6
Bénéfice de survie en lien avec la corticothérapie dans la stéatohépatite alcoolique
(A : adaptée de réf.16 ; B : adaptée de réf.12).
Lors d’insuffisance hépatique, et a fortiori lors de SHA grave, il existe un risque accru d’infections (bactériémie, péritonite bactérienne spontanée, infections pulmonaires, cutanées ou urinaires) qui contribue à la mortalité. Cette situation résulte de l’effet conjugué d’une barrière muqueuse intestinale anormalement perméable (effet toxique de l’alcool, hypertension portale, dysbiose) et de défenses immunitaires défectueuses. Du fait de l’exposition répétée à des concentrations élevées d’endotoxine circulante, les fonctions oxydatives et phagocytaires des globules blancs circulants sont déficientes et se traduisent par un état d’« épuisement » fonctionnel qui affecte leurs propriétés bactéricides.7
Une infection traitée ne contre-indique pas l’initiation de la prednisone, mais une surveillance régulière et un traitement précoce de l’infection s’imposent. Une antibioprophylaxie par norfloxacine peut être administrée pendant la durée du traitement. La non-réponse aux stéroïdes expose à un risque majeur de développer une infection grave (bactérienne, virale ou fongique) et justifie l’arrêt de la prednisone.3
Les patients hospitalisés pour une SHA grave présentent souvent une maladie chronique du foie sous-jacente, résultat d’un mode de consommation chronique d’alcool dans nos régions. Cette hépatite aiguë grave qui complique une hépatopathie chronique limite considérablement les possibilités thérapeutiques qui se limitent essentiellement à prévenir et traiter les complications de l’hypertension portale. Le système de dialyse extracorporel à l’albumine (système MARS), visant à diminuer entre autres « toxines » l’hyperbilirubinémie, est inefficace. La transplantation hépatique n’est classiquement pas envisagée tant que l’abstinence d’alcool n’a pas atteint 6 mois. Une stratégie de transplantation hépatique « accélérée » a été récemment appliquée à des patients avec SHA grave, non répondeurs à la prednisone, dont c’était le premier épisode de décompensation, qui avaient un fort soutien familial, pas de pathologie psychiatrique majeure, engagés dans une démarche d’abstinence, et pour qui les équipes soignantes avaient donné leur accord. La survie à 6 mois des transplantés (77 % par rapport à 23 % des patients non répondeurs non greffés) plaide en faveur de cette démarche encore préliminaire et qui ne concerne en pratique qu’une très faible minorité de patients avec SHA.8
Les maladies chroniques du foie, et en particulier la cirrhose compliquée de SHA, souffrent d’un défaut de régénération et de réparation de l’organe malade, même après éviction de l’agent qui a causé la décompensation.9 Cette situation est le résultat de l’exposition récente à l’éthanol et ses métabolites (qui ont un effet négatif direct sur les cycles de réplication cellulaire), d’un « milieu hépatique » inflammatoire, cholestatique et fibreux peu propice à la régénération, et d’un potentiel peu marqué des cellules précurseurs d’hépatocytes (appelées progéniteurs hépatocytaires) à proliférer pour régénérer et tenter d’améliorer l’insuffisance hépatique. L’administration de granulocyte colony-stimulating factor (ou GCSF), glycoprotéine qui stimule la régénération et la mobilisation de cellules souches de la moelle osseuse, augmente de façon importante le nombre de progéniteurs hépatocytaires à court terme lors de SHA10 (figure 3A), mais n’améliore pas la fonction hépatique lors d’un suivi de 3 mois (figure 3B).11
Effets prorégénératifs du GCSF dans la stéatohépatite alcoolique
(A:adapté de réf.10; B:adapté de réf.12).
La malnutrition protéinocalorique complique fréquemment l’évolution d’une SHA et favorise le développement des complications. Une majorité de patients ont des apports nutritionnels très inférieurs à leurs besoins (1,5 g / protéine / kg par jour et 35‑40 kcal / kg par jour). Ces carences sont associées, entre autres, à des stocks intracellulaires diminués de glutathion, un antioxydant naturel présent dans les hépatocytes. Lorsque de la N-acétylcystéine est administrée conjointement à la prednisone, il existe une réduction de la mortalité à un mois (figure 2B ; 8 % vs 24 %).12 Bien que nécessitant confirmation, nous recommandons d’appliquer cette stratégie dénuée de risque et associée à un probable bénéfice de survie lors de SHA grave.
Une stratégie de nutrition par voie entérale intensive (par sonde gastrique) a été testée dans une étude prospective multicentrique européenne.13 La survie n’était pas supérieure chez les patients recevant l’association d’une corticothérapie et du « gavage » intensif par rapport à la prednisone et une nutrition conventionnelle, mais l’analyse post hoc montrait clairement une différence de mortalité selon la quantité de calories ingérées (figure 4). Bien que l’intolérance à la sonde d’alimentation ait été à l’origine d’un taux élevé de drop-out dans cette étude, il faut souligner l’importance d’un apport calorique journalier conforme aux besoins et adapter la stratégie de façon individuelle (sonde d’alimentation, produits de nutrition protéique par voie orale, éventuellement alimentation parentérale).
Incidence de mortalité chez des patients avec SHA grave, selon l’apport calorique journalier
(Adapté de réf.13).
L’abstinence durable et soutenue représente la pierre angulaire du traitement de la maladie alcoolique du foie. Tout patient atteint de SHA doit être pris en charge pour sa maladie hépatique et pour sa consommation excessive d’alcool. L’implication d’une équipe d’addictologie est importante, qu’elle soit ou non associée à un soutien médicamenteux. Le disulfirame n’étant pas recommandé en raison d’une possible hépatotoxicité, on peut envisager l’administration de baclofène, antagoniste des récepteurs GABA, efficace et bien toléré chez des patients atteints de cirrhose alcoolique.14 En dépit de ces diverses démarches visant à rendre le patient abstinent, il faut admettre que la rechute alcoolique est fréquente (de l’ordre de 30 % dans l’année qui suit la SHA) et compromet clairement le pronostic vital
La consommation excessive d’alcool est associée à une modification du microbiote intestinal (ou dysbiose) se traduisant par des changements quantitatifs et qualitatifs de populations bactériennes, tels qu’une augmentation de bactéries pathogènes (par exemple, E. coli) et une diminution de microbes potentiellement bénéfiques comme Lactobacillus ou Faecalibacterium. Les effets conjugués de cette dysbiose et des métabolites de l’alcool altèrent la fonction de barrière muqueuse intestinale, permettent le passage de bactéries ou de produits bactériens dans le sang veineux portal, et favorisent la survenue de lésions inflammatoires hépatiques, comme démontré chez l’animal.15 On comprend ainsi que la composition du microbiote intestinal puisse influencer la susceptibilité d’un individu à développer une maladie alcoolique du foie. La manipulation du microbiote intestinal, que ce soit par transplantation fécale ou par l’administration de probiotiques, apparaît comme une stratégie potentiellement bénéfique chez les patients avec maladie alcoolique du foie.
En dépit d’une diminution progressive de la consommation d’alcool par habitant dans la plupart des pays d’Europe depuis plusieurs décennies,16 la SHA reste une cause majeure et fréquente de mortalité au sein d’une population relativement jeune. Cette affection grave constitue un véritable défi thérapeutique car de nombreux obstacles restent à surmonter pour améliorer le pronostic de ces malades pour lesquels les stratégies thérapeutiques actuelles sont somme toute assez restreintes.
Conflit d’intérêts
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
▪ Chez un patient consommateur excessif d’alcool, la survenue d’un ictère et de troubles de coagulation doit faire suspecter une stéatohépatite alcoolique
▪ Si l’on suspecte une forme grave (scores de gravité), une biopsie hépatique doit être pratiquée pour confirmer le diagnostic
▪ La non-réponse aux stéroïdes motive l’arrêt de la corticothérapie
▪ La prise en charge alcoologique, nutritionnelle et infectieuse est indispensable
Alcoholic steatohepatitis is a severe and frequent manifestation of alcoholic liver disease which is associated with high mortality. This poor outcome is strongly influenced by several aspects of the disease, including the absence of medical treatment with proven benefit other than steroids, the elevated risk of infections, the ineffectiveneness of proregenerative strategies, the high prevalence of concomitant malnutrition, and the elevated rate of alcohol relapse during follow-up. All these parameters should be considered as major therapeutic targets in the near future in order to improve the management and outcome of these patients.
