« Encore le Complément ! Trop compliqué, je ne lirai pas cet article. Il ne me sert à rien. De toute façon je ne peux pas traiter le complément spécifiquement – sauf évidemment l’angiœdème héréditaire.1 Alors que la coagulation, c’est important, je peux l’inhiber de différentes manières.» Voilà une première réaction fréquente, mais elle est fausse. Actuellement, on peut inhiber le complément ; le premier anticorps monoclonal qui le bloque s’appelle éculizumab (Soliris) et il est indispensable pour une petite série de maladies – pour l’instant.2
Il devient ainsi nécessaire de connaître ces maladies et de savoir comment et pourquoi intervenir. Les trois éléments essentiels du complément à discuter ici sont sa capacité : 1) d’opsoniser un microbe/une cellule (déposition de C3b) afin d’en assurer l’élimination par nos cellules phagocytaires ; 2) de relâcher du C5a qui, en tant qu’anaphylaxine et facteur chimiotactique, augmente l’inflammation et 3) de former le complexe d’attaque membranaire (C5b-C9) qui détruit les membranes (une description plus complète dans l’annexe).3,4 Cette activité est donc dirigée contre des microbes pathogènes, malheureusement elle est souvent responsable d’inflammation et destruction tissulaire par excès d’activité. Dans un certain nombre de situations, c’est en particulier le manque de contrôle de la cascade du complément qui est responsable d’une suractivité comme nous allons le voir (figure 1).
Homéostase et dérégulation du complément par excès d’activation ou excès de contrôle
(Adaptée de réf.20).
Le syndrome hémolytique urémique (SHU) est une maladie peu fréquente mais qui, chez les enfants, représente la cause la plus commune d’insuffisance rénale aiguë nécessitant une dialyse. La majorité des cas chez les enfants (90 %) est causée par la production de shigatoxine lors d’une infection à Escherichia coli. Le SHU atypique (SHUa) est une maladie familiale, récidivante avec la triade typique du SHU (thrombopénie, hémolyse et insuffisance rénale aiguë), mais sans infection à E. coli (tableau 1). Plus de 50 % des patients avec SHUa évoluent vers une insuffisance rénale chronique et 10 % meurent en raison des complications de la maladie. Des événements déclencheurs, comme une infection ou une grossesse, ont été rapportés dans plus de 50 % des cas. Parfois, la présentation clinique du SHUa se chevauche avec celles d’autres microangiopathies thrombotiques, rendant le diagnostic clinique difficile.2 Le SHUa est majoritairement dû à une mutation d’une des protéines du complément qui induit une trop forte activation de la voie alterne du complément (figure 2). Cela peut être une mutation produisant un « super » C3 ou Facteur B, tous deux protéines activatrices, ou une mutation qui réduit la fonction de l’un des inhibiteurs comme le Facteur H (FH), le Facteur I,5 ou la protéine de membrane MCP(CD46).6‑8 Probablement qu’un facteur externe induit à un moment ou un autre une activation du complément qui ne peut alors plus être stoppée. Il est important de noter que cette activation pathologique se fait alors sur les membranes cellulaires endothéliales qui sont endommagées et induisent une activation de la coagulation, avec une clinique de thromboses disséminées, particulièrement dans les glomérules rénaux. Ces cas ne sont pas faciles à différencier d’autres maladies (SHU, microangiopathie) à la phase aiguë. Il faut en effet une analyse génétique, la recherche d’anticorps anti-FH (qui bloque le FH) afin d’asseoir le diagnostic. Le SHUa avec anomalie génétique du complément se traite avec un anticorps anti-C5, l’éculizumab (qui bloque la libération du C5a et la formation du complexe d’attaque des membranes). Les résultats publiés sont positifs. Le problème est de savoir que faire en situation aiguë avant la confirmation par les tests en laboratoire, dont les résultats demandent des jours, voire des semaines ? La revue détaillée de l’anamnèse, de la clinique, etc, faite avec des spécialistes sera indispensable avant de débuter un traitement avec l’éculizumab qui est actuellement encore onéreux et induit bien sûr une diminution de la résistance aux infections bactériennes. Ici aussi d’autres molécules sont en cours d’évaluation et lors du prochain article sur le complément en clinique dans cette revue, il y a aura certainement 5 à 10 nouvelles substances qui bloquent le complément, en partie ou en totalité à différents points de la cascade, peut-être avec des indications précises.
Manifestations et distinctions entre SHUt et SHUa
Les trois voies d’activation du complement
(Adaptée de réf.20).
L’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) est une maladie de la cellule souche hématopoïétique, caractérisée par une anémie hémolytique intravasculaire acquise d’origine corpusculaire qui induit des thromboses. Elle est due à un déficit de deux molécules de la membrane érythrocytaire, le CD55 et le CD59. Ces deux molécules inhibitrices du complément sont indispensables pour protéger l’érythrocyte de l’attaque du complément.2 En effet, l’une des caractéristiques du complément est d’être une cascade enzymatique en quasi-activation permanente et seul le contrôle par des molécules inhibitrices permet un équilibre. Sans le CD55 qui réduit la déposition de C3b et le CD59 qui interfère avec la formation du complexe d’attaque dans la membrane, l’érythrocyte sera détruit (lyse intravasculaire). L’anomalie qui mène à la perte de deux molécules distinctes est expliquée par la mutation somatique du gène PIG-A, responsable de l’ancrage de différentes molécules de membrane par un pont lipidique (glycosylphosphatidylinositol (GPI)), dont les CD55 et CD59. Toute une série de protéines manque à la surface de ces érythrocytes, mais seule l’absence de CD55 et CD59 a une conséquence pathologique. Sans surprise, c’est dans l’HPN que l’éculizumab a été testé en premier avec succès, et depuis plusieurs années déjà, les patients avec HPN ne souffrent plus de crises hémolytiques grâce à ce médicament, et le risque de thrombose a drastiquement diminué.9 Il est probable que d’autres hémolyses intravasculaires dues à l’activation du complément répondent d’une manière similaire, mais ces situations cliniques sont rares.
La tradition veut que cette maladie soit classée dans la liste des maladies liées au complément. Mais la réalité est autre. L’angiœdème héréditaire (AOH) n’est pas une maladie liée à l’activation du complément. La clinique est due à l’accumulation de kinines, un ensemble de peptides qui modifient la perméabilité capillaire. La molécule essentielle qui contrôle les kinines est le C1 inhibiteur (C1inh).10 C’est une sérine protéase (serpin) contrôlant l’activation du complément et du système de contact de la coagulation sanguine. Des concentrations réduites de C1inh dans le plasma ne sont pas capables de contrôler le système de contact lors d’une instabilité de ce système. La libération de bradykinine est responsable d’une augmentation provisoire de la perméabilité vasculaire causant des œdèmes circonscrits non prurigineux persistant jusqu’à 72 heures et récidivant à une fréquence variable. Les œdèmes du visage peuvent s’accompagner d’une atteinte laryngée qui est potentiellement mortelle en l’absence de traitement. L’atteinte des sous-muqueuses au niveau intestinal se traduit par des nausées, des vomissements, des diarrhées et un syndrome abdominal douloureux. Sur le plan biologique, le déficit en C1inh doit être objectivé par sa mesure antigénique et fonctionnelle. Il s’accompagne en général d’une diminution du C4, secondaire à une consommation par manque de contrôle lors d’une crise, mais il faut bien comprendre que les abaissements du C4 et du CH50 ne sont pas responsables de la clinique décrite, mais uniquement des marqueurs de l’effondrement du contrôle de la libération de diverses kinines.
Trois types d’angiœdème sont décrits. Le premier est caractérisé par une mutation génétique de l’un des deux allèles du C1inh induisant une diminution quantitative et par conséquent fonctionnelle de la protéine. Le type 2 est caractérisé par une mutation qui affecte le site actif de la protéine. Les patients atteints ont souvent des quantités normales ou élevées de C1inh dans la circulation, mais les niveaux de fonction sont semblables à ceux des patients avec le type 1, car la moitié de la protéine synthétisée est non fonctionnelle. Le type 3 est appelé angiœdème avec C1inh normal. Diverses mutations/anomalies dans la voie de contact en sont responsables.
La compréhension de l’origine des différents types d’angiœdèmes a permis le développement de médicaments qui réduisent considérablement la fréquence des crises. En premier bien sûr, le manque de C1inh peut être normalisé par un apport de C1inh purifié, dérivé du plasma ou recombinant. Mais si les crises ne sont pas dues au manque de C1inh, il faut bien sûr s’orienter vers des inhibiteurs qui visent directement la phase de contact (type 3). De nombreux médicaments sont aujourd’hui à disposition pour combattre cette maladie qui reste potentiellement mortelle si un œdème laryngé n’est pas reconnu et traité à temps. L’utilisation de C1inh dérivé du plasma dans le traitement de l’angiœdème des patients avec un AOH a débuté dans les années 1970. Le traitement des crises et de la prévention des angiœdèmes est en effet de remplacer la molécule manquante en administrant des concentrés de C1inh humain (Berinert : C1inh pasteurisé ; Cinryze : C1inh pasteurisé et nanofiltré) par voie intraveineuse.1 Le C1inh recombinant (Ruconest ou Rhucin) est intéressant lors de crises aiguës, et même pour les traitements chroniques malgré une demi-vie plasmatique plus courte que le C1inh humain (3 h vs 24 h). Bientôt une forme sous-cutanée (CSL830) sera à disposition pour la prévention des crises. L’icatibant, antagoniste du récepteur de la bradykinine, est aussi utilisé en administration sous-cutanée lors des poussées aiguës. L’écallantide, une protéine recombinante qui agit comme un inhibiteur réversible de la kallicréine, est actuellement indiqué pour les crises aiguës (chez les patients de plus de 12 ans). Le lanadélumab, un anticorps monoclonal, inhibiteur de la kallicréine, semble avoir une bonne efficacité sur la crise ou sur sa prévention. Une prophylaxie par l’acide tranexamique, un antifibrinolytique, ou par le danazol, un androgène qui augmente la synthèse de C1inh par l’allèle non déficitaire, peut être proposée en cas de poussées fréquentes, mais ce médicament devrait être réservé aux hommes. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion utilisés à d’autres buts thérapeutiques peuvent déclencher de sévères crises d’œdèmes en raison de leur effet sur le métabolisme de la bradykinine ; ils sont donc à proscrire. Les crises peuvent également être favorisées par la prise d’une contraception orale.
La vaccination antiméningococcique a, en l’espace de quelques années, modifié fondamentalement le risque de méningite et de septicémie dues à ce germe. La présence d’anticorps antiméningocoques est essentielle pour la prévention de la maladie. Cela ne change pas l’observation, effectuée il y a plusieurs années déjà, que les patients avec un déficit héréditaire en complément présentent un risque très élevé. Une évaluation, faite il y a une vingtaine d’années, estimait qu’une personne sur dix avec une infection à méningocoques présente un tel déficit (C1qrs, C2, C4, C3, FB, FD, P, C5, C6, C7, C8, ou C9) ou une consommation chronique massive du complément (par exemple lors de néphrite avec C3 bas).11,12 Sans anticorps spécifiques, le complément est souvent en mesure de contrôler l’expansion du méningocoque. Probablement les patients déficients sont actuellement, comme le reste de la population, bien protégés par le vaccin, mais tout patient avec une infection à méningocoque devrait bénéficier d’un contrôle des valeurs du complément, et si un déficit est dépisté, il faudra évidemment aussi le rechercher dans la famille, dont tous les membres devront être vaccinés.
Il ne faut pas oublier non plus que le complément joue aussi un rôle important pour la défense contre nombre de bactéries encapsulées comme S. pneumoniae ou encore H. influenzae.
La mannose-binding-lectin (MBL), est une lectine qui se lie efficacement à la surface de nombreuses bactéries possédant une capsule polysaccharidique. Cette liaison déclenche l’activation du complément (C4, C2 puis C3), l’opsonisation de la bactérie et sa reconnaissance par les phagocytes. Le jeune enfant qui vient de voir disparaître les anticorps protecteurs de sa mère est à risque élevé pour les infections bactériennes.13 Ce n’est pas par hasard que la vaccination contre les pneumocoques, les méningocoques et H. influenzae sont indispensables pour prévenir ces infections. En l’absence de MBL, la protection est mauvaise, diminuée et rend ces enfants susceptibles surtout aux infections des voies respiratoires (otites à répétition, bronchites, etc.). Une personne sur dix environ n’a qu’une quantité négligeable de MBL. Il existe en effet un polymorphisme du gène du MBL, dont l’une des formes est responsable de ce taux minimal qui ne permet plus une opsonisation efficace par le C3b. Lors d’infections récidivantes chez le jeune enfant, il est conseillé de mesurer le MBL, et même si cela ne conduira qu’à surveiller de près le jeune malade, cela indiquera que toutes les vaccinations contre des bactéries encapsulées sont spécialement recommandées (dans un monde « postmoderne » dans lequel nos concitoyens ne vivent plus les catastrophes des infections infantiles de l’ère prévaccinale, et donc souvent ne voient plus l’utilité des vaccins).
Comme corollaire à ces observations chez l’enfant, il est intéressant de noter que les adultes immunosupprimés (par un traitement médicamenteux, leur maladie ou une transplantation) qui ont un manque de MBL dans le sang présentent aussi une incidence plus élevée d’infections que ceux dont le taux de MBL est normal. Le déficit en MBL aggrave très probablement aussi l’évolution de la mucoviscidose.
Les patients souffrant d’un lupus érythémateux systémique (disséminé pour les francophones, LES) ou d’une maladie proche, d’une cryoglobulinémie, de la présence d’une immunoglobuline mono ou polyclonale autoréactive (arthrite rhumatoïde, anémie hémolytique autoimmune) ont tous des évidences d’une activation non contrôlée du complément.14 Cette activation est certainement délétère, mais de savoir si elle influence l’évolution et les épisodes aigus de la maladie reste non démontré chez l’homme.
Le même raisonnement est valable pour de nombreuses glomérulonéphrites avec C3 abaissé dans le sang, et/ou dépôt de complément dans le rein (C3, C5b-C9, avec ou sans immunoglobulines). Actuellement, ces maladies sont regroupées sous le nom de glomérulonéphrites à déposition de C3 (C3 nephritis).2 Certaines sont liées à des défauts génétiques du complément, d’autres sont acquises. Des cas isolés de traitement efficace par l’éculizumab ne doivent pas nous faire oublier que seuls les cas dans lesquels un succès a été démontré sont publiés, les autres tombant généralement dans l’oubli. Des études de cohortes sont nécessaires, mais elles nécessiteront une recherche à l’échelon européen vu la rareté et la diversité de ces maladies. Malgré cette retenue, les néphrologues et immunologues sont actuellement d’avis que les patients qui démontrent une activation jusqu’à la formation de complexes d’attaque membranaire (C5b-C9, libération de C5a) sont susceptibles de répondre à un traitement d’éculizumab (anticorps anti-C5, bloquant la formation de C5b-9 dans les membranes).
L’association entre dysfonction de la voie alterne du complément par défaut d’inhibition a été découverte par des ophtalmologues qui ont analysé le génome humain dans différentes maladies de l’œil. Un nombre inhabituel de patients avec une dégénérescence de la rétine ou de la macula présentaient une « anomalie » du gène du Facteur H, molécule essentielle pour bloquer la voie alterne du complément. La spécificité était que ces malades ont des « drusen », c’est-à-dire des dépôts rétiniens amorphes contenant des protéines du complément, particulièrement du C3.15 La question d’une activation locale a ainsi été posée. C’est à partir de cette découverte que les néphrologues se sont mis à rechercher des défauts génétiques dans le SHUa et lors de différentes néphrites (voir ci-dessus), même lorsque les mesures antigéniques et fonctionnelles dans le sang étaient normales. En effet, fréquemment les mutations qui modifient le Facteur H ne changent pas sa capacité de bloquer la voie alterne dans la phase liquide (plasma), par contre ce facteur perd sa propriété de se lier à la surface des cellules comme les érythrocytes ou les cellules glomérulaires. Le complément n’étant plus bloqué sur les cellules, l’inflammation locale domine, souvent sans marqueur plasmatique associé. Donc, dans nombre de maladies, seule l’analyse génétique permettra de trouver la cause, particulièrement lors de SHUa et de glomérulonéphrite à C3. Pour la dégénérescence maculaire, l’inhibition du complément en bloquant la voie alterne (anticorps anti-Facteur D) n’a pas apporté d’amélioration. Affaire à suivre.
La maladie d’Alzheimer s’accompagne de la perte d’étanchéité de la barrière hématoencéphalique permettant ainsi le passage, entre autres, de protéines plasmatiques du complément, qui vont s’ajouter à une synthèse locale par les cellules gliales et les neurones. La présence de plaques amyloïdes entraîne une activation de la voie classique du complément aboutissant à leurs opsonisation et clairance.16 Cette activation va aussi s’accompagner de la libération d’anaphylatoxines (C5a et C3a) qui peuvent à leur tour activer les cellules gliales et l’inflammation/destruction locale de neurones. Cela ouvre peut-être une nouvelle piste pour le traitement de la maladie d’Alzheimer ? Bien sûr, la démonstration directe du rôle du complément n’est pas faite. Des investigations cliniques seront nécessaires et intéressantes à suivre.
La grossesse constitue un défi pour le système immunitaire. L’inhibition du complément à l’interface fœto-maternelle est essentielle pour une grossesse à terme. Ainsi, l’expression des récepteurs inhibiteurs CD46, CD55 et CD59 au niveau du tissu trophoblastique placentaire lors des trois trimestres de la grossesse permet une protection contre l’activation du complément maternel. Jusqu’à 20 % des avortements qui ne sont pas associés au syndrome antiphospholipides ont des anomalies du complément. Lors de naissances prématurées ou de prééclampsies, des fragments du complément attestent de son activation (fragment du Facteur B – Bb, C3a ou C5b-9 soluble).17,18 Ces observations et d’autres devraient mener à court terme à des études cliniques randomisées lors de différentes complications liées à la grossesse.
Pour terminer cette revue clinique, venons-en à une analyse de ces vasculites. Ici, le dogme veut que le complément ne joue aucun rôle. Les autoanticorps sont directement responsables, les neutrophiles polymorphonucléaires (PMN) entrent en action, l’inflammation aiguë est suivie de lésions chroniques souvent irréversibles. Mais quel rôle joue alors le complément ?19 En général, le C5a relâché recrute très efficacement les PMN, mais il ne laisse pas de trace, ni dans la circulation (très courte demi-vie) ni dans les tissus, puisqu’il ne se dépose pas. L’expérimentation dans de nombreux modèles de souris indique que sans complément C5, les ANCA ne produisent pas de lésions. Après des résultats préliminaires positifs chez l’homme, une première étude clinique est en cours. La molécule utilisée est un bloqueur du récepteur du C5a. L’un des sites de cette recherche clinique est le CHUV. Un traitement de ce type serait évidemment moins dommageable que les hautes doses de stéroïdes et les immunosuppresseurs utilisés de nos jours.
De nombreuses et différentes études sont en cours. Une explosion au niveau de la recherche, non plus tellement expérimentale, mais au niveau humain, a permis à une quarantaine de molécules d’arriver au stade de développement et d’essai clinique. Dans la prochaine décennie, les cliniciens auront à leur disposition une pléiade de molécules inhibitrices du complément à adapter en fonction de l’indication. C’est le moment de comprendre les rudiments du complément.
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
▪ Les données utilisées pour cette revue ont été identifiées par une recherche Medline des articles publiés en anglais depuis 2000 dans le domaine du complément. Les articles ont été inclus dans la liste des références s’ils établissaient un lien entre le complément et les sujets suivants : syndrome hémolytique urémique, hémoglobinurie paroxystique nocturne, angiœdèmes héréditaires, méningite à méningocoques, infections bactériennes à répétition du jeune enfant, maladies autoimmunes de type « à complexes immuns », glomérulonéphrites, dégénérescence tissulaire de l’œil et du cerveau lors de démence, Obstétrique ainsi que vasculite à ANCA. Les deux mots-clés principaux utilisés pour la recherche étaient « complement regulation » « disease ». Un sous-ensemble de critères a été simultanément utilisé avec ces deux termes, il comprenait les mots-clés suivants : « SHUa », « Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria », « Hereditary angioedema », « Neisseria meningitidis », « reccurent infections in children », « immune complexes », « glomerulonephritis », « macula degeneration », « alzheimer », « ANCA vasculitis », et « obstetrics ».
