La prise en charge de la douleur est l’une des préoccupations principales en médecine de ville. Elle implique régulièrement la prescription d’opioïdes dans le traitement symptomatique des douleurs nociceptives modérées à sévères.
Les opioïdes sont des substances à marge thérapeutique étroite et à haute variabilité interindividuelle cinétique et dynamique. Une antalgie adéquate est obtenue chez de nombreux patients, mais une inefficacité et/ou des effets indésirables intolérables peuvent limiter leur utilisation. Cette variabilité peut être liée à la physiopathologie de la douleur elle-même, à des facteurs environnementaux, génétiques et individuels. Chez l’enfant et le sujet âgé, les facteurs liés aux particularités physiologiques, les difficultés liées à la prise médicamenteuse et à l’évaluation de la douleur, les rendent plus vulnérables à cette variabilité et aux problèmes de sécurité et d’efficacité.
La prescription en pédiatrie est complexe en raison de choix thérapeutiques restreints, par l’absence d’indication reconnue et de données d’efficacité et de sécurité. Chez le sujet âgé, les comorbidités et les comédications contribuent à la complexité.
La réalité de la douleur chez l’enfant, ainsi que les conséquences néfastes d’un soulagement tardif ou insuffisant sur le court et sur le long terme (notamment la chronicisation liée à une sensibilisation centrale et l’altération de la qualité de vie et des troubles du sommeil) sont des notions maintenant acquises et légitimant que l’on s’en préoccupe efficacement.1–3 La douleur nociceptive aiguë dans les suites d’une intervention chirurgicale ou de traumatismes externes ou internes représente la douleur la plus fréquente dans cette population. La douleur chronique est plus rare, quoique à ne pas négliger, pouvant survenir dans le contexte de pathologies neurologiques, rhumatologiques, orthopédiques, ou onco-hématologiques.4
Chez le sujet âgé, la douleur chronique interférant avec la qualité de vie concerne près de 75 % des sujets.5 Elle est majoritairement liée à des troubles musculosquelettiques, tels que des troubles dégénératifs de la colonne vertébrale, des douleurs neuropathiques (douleurs post-zostériennes, neuropathie diabétique, entre autres) et des douleurs cancéreuses. Un traitement antalgique inadapté peut s’associer à de nombreux événements indésirables, tels qu’une altération de l’autonomie, des chutes, des troubles du sommeil et de l’appétit, une augmentation des coûts de santé.6,7
Dans ces populations, la prise en charge de la douleur, est rendue parfois complexe par la difficulté d’évaluer le niveau de douleur, que ce soit en raison de la difficulté à verbaliser les plaintes ou la présence de troubles cognitifs, et de la méconnaissance des outils/d’échelles d’évaluation de la douleur ou une réponse aux médicaments potentiellement différentes que chez le jeune adulte.6,8,9
Les huit opioïdes les plus souvent prescrits en médecine de ville dans le traitement de la douleur sont : la codéine, le tramadol, la morphine, la buprénorphine, le fentanyl, l’hydromorphone, l’oxycodone et le tapentadol. Ils partagent certaines propriétés pharmacocinétiques, mais de nombreuses caractéristiques les distinguent (tableau 1). Ils possèdent tous une bonne disponibilité orale, en dehors de la buprénorphine et du fentanyl dont l’administration par voie sublinguale ou transcutanée est généralement préférée. Leur métabolisme fait intervenir les cytochromes P450 (CYP) principalement les CYP2D6 et 3A4, et les urydil-glucoronyl-transférases (UGT). La codéine, le tramadol et l’oxycodone sont des prodrogues qui nécessitent une bioactivation par le CYP2D6 en métabolites actifs afin d’exercer leur activité opioïde.
Données pharmacocinétiques principales des différents opioïdes
(D’après Swissmedicinfo, Lexicomp et Micromedex).
Le CYP2D6 peut voir son activité fortement modifiée par des facteurs génétiques et environnementaux. Au niveau génétique, plus de 100 variants de son gène ont été décrits et sont à l’origine de quatre profils de métabolisme : les métaboliseurs « lents » (poor metabolizer, PM) à l’activité absente, les « intermédiaires » (intermediate metabolizer, IM) à l’activité ralentie, les normaux « bons métaboliseurs » (extensive metabolizer, EM) et les « ultrarapides » (ultrarapid metabolizer, UM). Chez les sujets d’origine caucasienne, 5 à 20 % auront une activité ralentie et 1 à 10 % ultrarapide.10–12 Il existe une variabilité interethnique de la fréquence de ces profils, la fréquence d’UM avec un gradient Nord-Sud atteint ainsi plus de 30 % dans certaines populations d’Afrique et du Moyen-Orient.12,13 La variabilité d’activité du CYP2D6 peut également être environnementale, liée à la présence d’un médicament ayant des propriétés d’inhibition enzymatique, tel que certains antidépresseurs, antipsychotiques et antiarythmiques.14
Le profil d’efficacité-sécurité des opioïdes prodrogues, codéine, tramadol et oxycodone, dépend largement de l’activité du CYP2D6.
Un sujet ultrarapide, par excès de formation de métabolites actifs, sera ainsi sensible et pourra être rapidement intoxiqué par une petite dose de codéine, d’oxycodone ou de tramadol. Un sujet métaboliseur lent nécessitera souvent des posologies plus importantes de codéine, d’oxycodone ou de tramadol pour être soulagé et pourrait être pris à tort pour un patient qui en fait mésusage.15
L’activité du CYP2D6 peut être effectuée maintenant aisément de routine par phénotypage/génotypage ; les deux méthodes sont remboursées par les assurances maladie en Suisse, si prescrites par un pharmacologue clinique. Une fois l’activité du CYP2D6 déterminée, une adaptation personnalisée de la dose du médicament substrat peut ainsi être effectuée. Des recommandations de posologies en fonction du génotype/phénotype du CYP2D6 ont été développées, notamment par le Pharmacogenetics Working Group of the Royal Dutch Pharmacists Association, pour le tramadol, la codéine et l’oxycodone et sont disponibles sur le site de The Pharmacogenomics Knowledgebase (www.pharmgkb.org).
Certains opioïdes sont également substrats de la glycoprotéine P (Pgp), une protéine de transport transmembranaire d’efflux, située au niveau de nombreuses barrières tissulaires, principalement intestinales et cérébrales. L’inhibition, ou l’induction, de son activité pour des raisons génétiques ou environnementales est susceptible de modifier les concentrations cérébrales et l’effet des opioïdes.
A l’exception de la buprénorphine et du fentanyl, les opioïdes et/ou leurs métabolites actifs sont éliminés majoritairement par voie rénale, imposant des précautions d’utilisation chez des insuffisants rénaux (tableau 1).
Le devenir des médicaments dans l’organisme diffère selon les conditions physiologiques et pathologiques des individus. Les modifications de la composition corporelle, les processus de maturation des organes et des systèmes enzymatiques et des transporteurs chez l’enfant et, à l’inverse, d’insuffisance d’organe chez la personne âgée sont susceptibles de modifier de façon significative la pharmacocinétique et la pharmacodynamique des médicaments entre ces populations (tableau 2).16 Chez l’enfant, ces différences sont surtout manifestes pendant la période néonatale, mais sont persistantes jusqu’à l’âge d’environ deux ans. Par ailleurs, bien que la résultante de ces différences puisse être parfois anticipée, elle est le plus souvent, chez le jeune enfant et la personne âgée, difficile à prédire et justifie les précautions d’usage et de surveillance qui sont abordées au cours de cet article.
Différences physiologiques pouvant affecter la pharmacocinétique des médicaments dans les populations vulnérables
L’effet antalgique des opioïdes est principalement lié à leur liaison au récepteur µ. Le tramadol et le tapentadol possèdent en plus une action d’inhibition centrale de la recapture de monoamines (noradrénaline et sérotonine pour le tramadol, et noradrénaline pour le tapentadol), rendant ces deux molécules intéressantes pour traiter, en plus de la douleur nociceptive, les douleurs neurogènes. La buprénorphine se distingue des autres opioïdes par un effet agoniste partiel qui lui confère un effet plafond.
La présence de facteurs génétiques, tels que certaines mutations rares du gène codant pour récepteur µ, influe sur la variabilité de réponse aux opioïdes.
Les effets indésirables les plus fréquents des opioïdes incluent les nausées/vomissements (essentiellement à l’instauration du traitement), la constipation (qui impose le recours à un traitement laxatif souvent systématique), la sédation et les hallucinations. La dépression respiratoire constitue l’effet indésirable le plus grave. En raison de leurs effets monoaminergiques, le tapentadol, et en particulier le tramadol, sont à risque d’effets indésirables sérotoninergiques, tels que tachycardie, hypertension artérielle, diarrhée, agitation, myoclonies et convulsions.17,18
Seules l’efficacité et la sécurité de la morphine, du fentanyl, de la codéine et du tramadol, comme antalgiques en médecine de ville chez l’enfant sont documentées. Les effets indésirables sont comparables à ceux décrits chez l’adulte. Les anciens prématurés, en raison d’une immaturité du réflexe respiratoire en cas d’hypercapnie et d’hypoxémie, et les enfants présentant une situation d’obstruction chronique des voies aériennes supérieures (par exemple, lors de syndrome d’apnées du sommeil) sont particulièrement vulnérables au risque de dépression respiratoire. Plusieurs cas de décès et de dépressions respiratoires sévères ont été décrits chez des enfants suite à l’utilisation de codéine à des doses qualifiées de normales pour l’âge.19,20 En raison de ce risque, l’Agence européenne des médicaments (EMA), la Food and Drug Administration (FDA) et Swissmedic recommandent, depuis 2013, de ne plus utiliser la codéine chez les enfants de moins de 12 ans. Pour les mêmes raisons, la FDA a publié, en 2017, une recommandation de ne plus utiliser le tramadol chez les enfants de moins de 12 ans, et quel que soit l’âge, après amygdalectomie ou adénoïdectomie, et ont émis une mise en garde chez les enfants obèses ou souffrant de maladie pulmonaire grave.21 L’EMA et Swissmedic n’ont à ce jour émis aucune limitation d’utilisation. Cette vulnérabilité a été mise en lien avec la variabilité génétique du CYP2D6 et l’excès de bioactivation chez les patients ultrarapides.
Bien que n’atteignant pas l’envergure de la problématique chez l’adulte, un récent communiqué de l’American Academy of Pediatrics a révélé une augmentation du phénomène de dépendance aux opioïdes chez l’enfant.22 Le nombre d’hospitalisations pour intoxication aux opioïdes a augmenté de 165 % dans ce pays entre 1997 et 2012.23
Les événements indésirables seraient plus fréquents chez les sujets âgés par rapport aux adultes jeunes. La constipation, les nausées et les vertiges surviennent dans 30, 28 et 22 % des cas respectivement.24 Même si la plupart sont atténués si l’on commence par des petites doses et s’amendent en partie au cours du temps ou sont corrigés par des mesures thérapeutiques complémentaires, l’arrêt du traitement concerne un sujet sur quatre.24 Les hallucinations seraient aussi plus fréquentes, de même que les douleurs paradoxales et l’hyperalgésie induite par les opioïdes, par rapport à l’adulte jeune.6 A long terme, peut survenir une diminution de la production de différentes hormones endogènes, hypothalamiques, surrénaliennes qui contribuent à une diminution de la libido, au risque de dépression et de fatigue.25 L’effet indésirable le plus grave est la dépression respiratoire. Ce risque existe notamment en cas d’administration parentérale, d’augmentation successive et rapide des doses, en cas d’interaction médicamenteuse, de comédication ayant un effet de dépresseur du système nerveux central ou en cas d’accumulation accidentelle (par exemple, déshydratation ou insuffisance rénale).26,27
La dépendance peut être un problème chez le sujet âgé, même si l’âge est un facteur protecteur. Afin de stratifier le risque de dépendance chez l’adulte, des tests spécifiques, tels que le Opioid Risk Tool28 (disponible en français sur le site du Centre National de Ressource de lutte contre la douleur, www.cnrd.fr),29 le SOAPP-R (Screener and Opioid Assessment for Patients with Pain-Revised) sont disponibles.30 Stratifier les patients à haut risque ne signifie pas les priver d’un traitement efficace, mais permet de considérer l’aide d’un spécialiste ayant une plus grande expérience dans le domaine de la douleur et des addictions, pour accompagner la prescription et préciser les objectifs thérapeutiques.
Rappelons également que le risque de mésusage est moins fréquent chez la personne âgée, mais compte tenu de l’augmentation de prescription dans cette population, ce risque ne doit pas être négligé.
Lorsque l’indication d’un traitement par opioïdes au long cours est abordée, le praticien doit évaluer ses propres ressources vis-à-vis du management de cette prescription et ne pas hésiter à solliciter un médecin spécialiste de la douleur. Le traitement en lui-même doit susciter différentes questions (figure 1). Il est notamment important de définir l’objectif réaliste du traitement et d’obtenir la posologie minimale efficace d’opioïdes évitant la survenue d’effets indésirables.
Questions à se poser avant d’instaurer un traitement opioïde
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Une attention doit être portée au choix de la forme galénique la plus adaptée pour faciliter la compliance. L’administration orale est à privilégier. Elle est parfois difficile chez le petit enfant qui refuse d’ouvrir la bouche et qui ne peut, avant 5–7 ans, avaler des comprimés ou des capsules, et chez le sujet âgé, en raison des troubles cognitifs qui peuvent limiter la participation active à la prise du traitement, quand il ne s’agit pas d’authentiques troubles de déglutition. Dans ce cas, les formes liquides (solution, gouttes) éventuellement les poudres ou granulés sont à privilégier. On veillera à éviter d’écraser les médicaments en particulier s’il s’agit de forme retard.
Les approches non médicamenteuses doivent être envisagées dans la mesure où elles participent à l’amélioration de la douleur et de son caractère désagréable. De la même façon, la combinaison à d’autres analgésiques peut se discuter en fonction du contexte (myorelaxants, anti-inflammatoires, co-analgésiques), en fonction de la pathologie considérée et de la stratégie antalgique appliquée, et en fonction des recommandations.
Les enjeux et les modalités de prescription des opioïdes sont très différents entre l’enfant et le sujet âgé (tableau 3).
Modalités de prescription des opioïdes
Actuellement, seuls trois opioïdes possèdent une autorisation de mise sur le marché en suisse : le tramadol, dès l’âge d’un an, le fentanyl, dès l’âge de deux ans sous sa forme transdermique, et la morphine.
Le tramadol est le traitement de premier choix lors de douleurs nociceptives modérées après échec du paracétamol et des anti-inflammatoires. Cependant, au vu des inquiétudes actuelles en lien avec la variabilité d’activité du CYP2D6, il semble raisonnable de mettre tout en œuvre pour limiter le risque d’effets indésirables. La détermination de l’activité du CYP2D6 dans le cas de douleurs chroniques ou de douleurs pouvant être anticipées devrait être effectuée afin de permettre une adaptation personnalisée de la dose de tramadol selon le profil métabolique, et d’éviter sa prescription chez les enfants UM et PM.31 Lorsque l’activité du CYP2D6 n’est pas connue, l’administration de tramadol devrait se faire à la posologie la plus faible (1 mg/kg/dose, 3 à 4 fois par jour). Une surveillance de la tolérance initiale, pendant les quatre premières heures par des soignants informés des risques, devrait être effectuée.
Hors de ces situations, ainsi que chez les enfants présentant des facteurs de risque de dépression respiratoire (âge inférieur à un an, syndrome d’apnées du sommeil, obésité), ou des antécédents d’inefficacité ou d’intolérance au tramadol, la morphine, à la posologie la plus faible avec un intervalle d’au moins quatre heures (0,2 mg/kg/dose, 6 fois par jour chez l’enfant de plus d’un mois, 0,05–0,1 mg/kg/dose, 6 fois par jour chez l’enfant de moins d’un mois) devrait être préférée. Une surveillance de la tolérance initiale, pendant les quatre premières heures par des soignants informés des risques, devrait être effectuée. Les parents doivent être correctement informés du bon usage des opioïdes.
Dans la situation, plus rare, des douleurs nociceptives sévères chroniques, le fentanyl par voie transdermique peut être prescrit chez l’enfant dès deux ans, sous réserve d’une tolérance préalable aux opioïdes correspondant à 30 mg d’équivalent de morphine orale par jour. Certaines précautions doivent être respectées lors de l’utilisation du fentanyl par voie transdermique chez le petit enfant pour éviter un surdosage accidentel, notamment en touchant et mettant à la bouche le patch. En effet, l’absorption par la muqueuse buccale est plus de 30 fois supérieure à celle de la voie transdermique. Ainsi, le patch doit être placé de préférence sur le haut du dos, par un adulte sensibilisé par cette problématique qui s’assurera régulièrement de la bonne adhésion du patch.
Alors que l’usage des opioïdes forts dans le cadre des douleurs cancéreuses est établi, il a été longtemps discuté dans les douleurs non cancéreuses. Au cours de la dernière décennie, des études et revues systématiques ont établi leur efficacité en 2e ou 3e ligne thérapeutique dans le traitement des douleurs persistantes d’origine musculosquelettique, incluant des douleurs d’arthrose,32 lombaires basses33 et dans le management de douleurs neuropathiques.34 Une revue systématique de la littérature montre que dans une population âgée de plus de 60 ans, traitée plus de six mois par opioïdes forts, 44 % des sujets ont un soulagement de plus de 50 %.24
Ainsi, chez les sujets correctement sélectionnés et surveillés, le recours aux opioïdes faibles puis forts peut s’avérer utile, voire indispensable, après échec des traitements de première intention.
Tous les opioïdes forts semblent similaires en termes d’efficacité, quelle que soit l’indication. Le rythme, l’intensité et les caractéristiques de la douleur guideront la prescription ainsi que les comorbidités et les comédications.
Pour des douleurs nociceptives continues, des niveaux de concentration médicamenteuse stables sont les plus appropriés et des formes à libération prolongée sont utiles, en s’assurant qu’il n’y ait pas de perte d’effet en fin de dose, pouvant motiver au fractionnement des doses d’opioïdes à libération prolongée.
Le choix s’orientera vers des formes galéniques permettant l’obtention d’une analgésie rapide, et de durée courte pour des douleurs sévères épisodiques (par exemple, douleurs liées au soin), ou afin d’ajuster la dose d’opioïdes à libération prolongée. Des traitements « en réserve » peuvent manquer d’être administrés à des sujets ayant des troubles cognitifs, pour lesquels une programmation des prises médicamenteuses serait plus pertinente.
Chez les sujets ayant une fonction rénale altérée, il est suggéré de préférer les molécules ayant un métabolisme hépatique conduisant à des métabolites inactifs, telles que la buprénorphine et le fentanyl. Des adaptations de doses sont nécessaires pour différentes molécules dès lors que la clairance est inférieure à 60 ml/min (tableau 3).
La prescription des opioïdes représente un défi thérapeutique chez l’enfant et le sujet âgé en termes de médecine personnalisée. Peu de solutions thérapeutiques sont actuellement recommandées chez l’enfant et des précautions de surveillance pour celles choisies sont de rigueur. Chez l’adulte, une variété de prescription d’opioïdes existe et il conviendra de choisir la meilleure prescription tenant compte des comorbidités, des comédications et des caractéristiques des douleurs. Le bénéfice de cette prescription est certain quand l’indication est bien posée et que les précautions énoncées dans cette revue et la surveillance rapprochée sont respectées.
Le traitement ne doit pas présenter les désavantages sur le plan moteur et psychosocial que la douleur en soi occasionne déjà et il sera reconsidéré en cas de non-atteinte des objectifs fixés et/ou en cas d’effets indésirables incompatibles avec la poursuite du traitement opioïde au « long cours ».
Il est important de rappeler que le risque de dépendance et de tolérance existe également dans ces populations, et doit faire considérer l’aide d’un médecin spécialiste de la douleur dans la gestion des traitements prolongés. L’utilisation d’un calendrier thérapeutique en routine, à l’instauration du traitement et lors du suivi, permettrait de surveiller les mésusages potentiels.
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
▪ Le Bénéfice De La Prescription D’opioïdes Est Certain dans Ces Populations Quand L’indication Est Bien Posée
▪ De Multiples Précautions Et Une Surveillance Rapprochée Sont Indispensables
▪ L’objectif Du Traitement Est Essentiel À Définir En Vue D’obtenir La Dose Minimale Efficace En Évitant La Survenue D’effets Indésirables
▪ Le Risque De Dépendance Et De Tolérance Existe dans ces populations et doit être surveillé
