Helicobacter pylori (HP) est une bactérie de type bacille Gram négatif spiralée à croissance lente. La motilité de cette bactérie, sa production d’uréase et ses capacités d’adhésion à l’épithélium gastrique lui permettent de neutraliser le pH gastrique et d’être particulièrement adaptée pour coloniser la muqueuse gastrique et y persister durablement, à moins de recevoir un traitement d’éradication efficace. On estime que plus de la moitié de la population mondiale est infectée, avec une prévalence plus importante dans les pays en voie de développement, parmi les migrants, les familles nombreuses et celles à bas niveau socio-économique.1 Le mode de transmission exact demeure inconnu mais il survient en général dans l’enfance, probablement par contamination oro-fécale. L’infection à HP entraîne une vulnérabilité accrue de la muqueuse à l’acidité gastrique et une réponse inflammatoire qui aggrave l’atteinte de la muqueuse. Bien que la plupart du temps asymptomatique, l’infection à HP est associée à un risque accru d’inflammation gastrique aiguë ou chronique, de métaplasie intestinale, de carcinome gastrique ou de lymphome digestif.2,3
Le dépistage d’HP est préconisé chez les patients présentant un ulcère gastro-duodénal, un lymphome gastrique de bas grade (MALT) ou un carcinome gastrique selon les guidelines des consensus de Kyoto et Maastricht (tableau 1).4,5 Le dépistage peut être effectué par des moyens non invasifs chez les patients à faible risque de carcinome gastrique ou par une endoscopie digestive haute avec biopsie chez les patients avec certains facteurs de risque (tableau 2).6 Il existe différents tests non invasifs pour diagnostiquer une infection active : le test respiratoire à l’urée (sensibilité de 95 % et spécificité de 95 %) et la recherche de l’antigène fécal d’HP (sensibilité de 92 % et spécificité de 92 %) sont les plus utilisés.7 La sérologie (IgG anti HP) est moins performante (sensibilité de 85 % et spécificité de 80 %) et peut être faussement positive en cas d’immunité croisée ou après une éradication réussie. Elle ne doit donc pas être utilisée comme test de vérification de l’efficacité d’un traitement d’éradication.5,7 Le dépistage par le test à l’urée ou la recherche d’antigène fécal doit être réalisé au moins quatre semaines après l’arrêt complet de tout antibiotique ou de sels de bismuth, ainsi que deux semaines après l’arrêt des inhibiteurs de la pompe à protons. En effet, ces traitements augmentent le risque de faux négatifs.
Indications au dépistage d’Helicobacter pylori5
Signaux d’alarme en casde dyspepsie
Une éradication efficace permet la résolution de l’inflammation gastrique ainsi qu’une réduction du risque de complications, y compris de l’adénocarcinome gastrique si elle est entreprise avant la survenue d’une métaplasie intestinale.8 Elle permet de diminuer la récidive d’ulcère gastro-duodénal avec un nombre de patients à traiter de 2-3 pour prévenir une récidive.8 Une éradication doit être proposée même en l’absence de symptômes cliniques, permettant de réduire le réservoir d’individus infectés, limitant ainsi la transmission de la bactérie. Des études populationnelles ont suggéré une diminution des décès par cancer gastrique suite à l’introduction de programmes nationaux de dépistage dans certains pays asiatiques.9,10
Le traitement d’éradication repose classiquement sur l’association d’inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et d’antibiotiques. Les IPP possèdent une activité antibactérienne directe in vitro et augmentent le pH gastrique, permettant à HP d’entrer dans une phase réplicative le rendant susceptible aux antibiotiques.11
La thérapie classique est composée de clarithromycine, d’amoxicilline et d’IPP. Il existe une variante avec du métronidazole en cas d’allergie à la pénicilline (tableau 3). Cette association permettait historiquement un taux d’éradication proche de 90 %. Toutefois, une proportion croissante d’HP présente actuellement une résistance à la clarithromycine. Dans une méta-analyse récente, cette proportion s’élevait à 18 % en Europe, et 33 % dans les pays de l’est méditerranéen.12 L’émergence de résistance à la clarithromycine est étroitement corrélée au taux de prescription de macrolides.13 En Suisse et en Europe du nord, le taux de résistance à la clarithromycine est encore inférieur à 10 % alors qu’il est supérieur à 20 % en Europe centrale et du sud (figures 1 et 2).13-15
Traitements d’éradication de première ligne d’Helicobacter pylori
Prévalence des Helicobacter pylori résistants à la clarithromycine12
Prévalence d’Helicobacter pylori résistant à la clarithromycine en Europe13
En présence d’une résistance à la clarithromycine, le risque d’échec du traitement d’éradication est multiplié par 7 (figure 3).12,16 La problématique de l’augmentation des résistances des souches d’HP ne concerne pas que la clarithromycine. Dans une revue systématique récente portant sur 178 études et 54 000 patients dans 65 pays, le pourcentage de souches résistantes au métronidazole était supérieur à 15 % dans l’ensemble des régions du monde, atteignant 32 % en Europe, et la résistance à la lévofloxacine s’élevait à plus de 15 % dans l’ensemble des régions hormis l’Europe (11 %). Les risques d’échecs du traitement d’éradication étaient multipliés par 8 (OR) en présence d’une résistance à la lévofloxacine, 2,5 en cas de résistance au métronidazole et 9,4 en cas de résistance combinée à la clarithromycine et au métronidazole.12
Taux d’éradication avec une trithérapie classique versus quadrithérapie au bismuth
Cette situation préoccupante a motivé la recherche de stratégies alternatives afin de conserver des taux d’éradication suffisants. Ainsi, la thérapie classique (IPP, clarithromycine et amoxicilline) n’est actuellement recommandée en première ligne que dans les pays avec des taux de résistance inférieurs à 15 %, chez des patients sans anamnèse d’exposition aux macrolides et sa durée a été étendue à 14 jours.5,17 A noter que l’infection survenant habituellement dans l’enfance, c’est la prévalence de résistance du pays d’origine qui doit être considérée chez les patients migrants.
Différents traitements alternatifs sont actuellement proposés en première intention dans les pays avec des taux de résistance à la clarithromycine dépassant 15 %, en cas d’exposition préalable aux macrolides, ou en présence d’allergie (tableau 4).
Facteurs à prendre en compte lors du choix du traitement d’éradication de première ligne
La quadrithérapie au bismuth associe du métronidazole, une tétracycline, des inhibiteurs de la pompe à protons et des sels de bismuth. Les sels de bismuth exercent un effet bactéricide sur HP par plusieurs mécanismes, notamment l’inhibition de la synthèse d’ADN bactérien et l’inhibition de l’adhérence à la paroi gastrique. Ils favorisent également la guérison ulcéreuse en agissant comme une barrière physique de protection et en stimulant la sécrétion de facteurs de protection (prostaglandines, facteur de croissance épidermique et bicarbonates).18 Dans un large registre européen récent, le taux d’éradication avec cette association dépassait les 90 %.19 Alors que le taux d’éradication de la thérapie classique chute à 21 % en présence d’une résistance à la clarithromycine, l’efficacité de la quadrithérapie au bismuth est peu altérée par la présence d’une résistance au métronidazole passant de 92 % à 84,2 % (figure 3).20
La compliance et la tolérance sont similaires entre les deux traitements malgré un nombre de comprimés supérieur en cas de quadrithérapie au bismuth.21 En Suisse, la quadrithérapie au bismuth est commercialisée sous le nom de Pylera et requiert la prise de quatorze comprimés par jours contre six comprimés pour la thérapie classique (tableau 3). La quadrithérapie au bismuth peut être considérée comme un traitement d’éradication de première ligne face à un patient originaire d’une zone géographique avec une prévalence de résistance à la clarithromycine supérieure à 15 % (figures 1 et 2), en cas d’exposition préalable aux macrolides ou en cas d’allergie à la pénicilline. La durée du traitement est de 10 à 14 jours (tableau 3).5
Une deuxième alternative consiste en l’adjonction concomitante de métronidazole à la thérapie classique (clarithromycine, amoxicilline, inhibiteurs de la pompe à protons) pendant 14 jours (tableau 3).5 Une méta-analyse incluant 19 études et 2070 patients a estimé le taux d’éradication à 88 % avec cette association.22 Dans les essais randomisés comparant la quadrithérapie concomitante à la thérapie classique, le taux d’éradication de la thérapie concomitante était plus élevé que celui de la thérapie classique (90 vs 78 %, OR 2,36 ; IC1 0,67-3,34). Dans des zones géographiques telles que l’Europe du sud avec une prévalence élevée de résistance à la clarithromycine (> 15 %) et une prévalence de résistance au métronidazole intermédiaire (15-40 %), le taux d’éradication d’Helicobacter pylori est supérieur à 80 %. La compliance et la tolérance sont similaires à la trithérapie classique. Un intérêt supplémentaire de cette alternative est la large disponibilité des antibiotiques qui la constituent contrairement aux sels de bismuth. Toutefois, dans les zones géographiques avec une prévalence de résistance élevée à la clarithromycine (> 15 %) ainsi qu’au métronidazole (> 40 %), le risque d’échec de cette thérapie est élevé et la quadrithérapie au bismuth doit être privilégiée (figure 4).23
Choix du traitement d’éradication de première ligne d’Helicobacter pylori
Le traitement dit séquentiel consiste en l’administration d’IPP et d’amoxicilline pendant 5 à 7 jours, suivi par une association d’IPP, clarithromycine et métronidazole pendant 5 à 7 jours supplémentaires (tableau 3). Le taux d’éradication moyen avec ce traitement est de 84 %.24 Dans une méta-analyse incluant 13 532 patients, ce traitement était supérieur à une trithérapie classique d’une durée de 7 jours (RR 1,21 ; IC 1,17-1,25), mais pas à une thérapie classique d’une durée de 14 jours.24 Les inconvénients de cette stratégie sont une efficacité réduite en cas de résistance à la clarithromycine25 et une relative complexité pour les patients.
D’autres combinaisons d’antibiotiques et d’inhibiteurs de la pompe à protons ont également été évaluées. La thérapie dite hybride associe une semaine d’IPP et d’amoxicilline suivie d’une quadrithérapie de type concomitante (amoxicilline, clarithromycine, métronidazole et IPP) avec des taux d’éradication entre 85 et 90 %.8 Cette thérapie n’est toutefois pas appropriée en cas d’allergie à la pénicilline ou de prévalence élevée de résistance à la clarithromycine. L’adjonction de bismuth à la trithérapie classique a par ailleurs permis d’obtenir des taux d’éradication supérieurs à 90 % dans un large registre européen récent.19
Enfin, des stratégies incluant des quinolones (lévofloxacine), associées à divers antibiotiques, ont montré des taux d’éradication similaires avec toutefois des inquiétudes concernant l’induction de résistance en cas d’utilisation à grande échelle. Ces alternatives sont souvent proposées en deuxième intention.
Outre les différentes associations d’antibiotiques, l’adjonction d’un probiotique suscite un certain intérêt. En effet, les lactobacilles et bifidobactéries pourraient avoir un effet inhibiteur sur la croissance d’HP, tout en améliorant les effets secondaires des traitements d’éradication. Certaines études suggèrent une amélioration du taux d’éradication et une diminution des effets secondaires.26
Enfin, l’utilisation d’un anti-acide bloqueur du canal potassique de l’H+/K+ ATPase, le Vonoprazan, en association au traitement antibiotique, a montré des résultats prometteurs à la place d’un IPP classique.27 Ces résultats ont toutefois été obtenus essentiellement dans des études observationnelles et un seul essai randomisé mené au Japon et doivent donc être reproduits avant de pouvoir être généralisés.
L’émergence de résistances, notamment à la clarithromycine, a amené à prolonger la durée des traitements d’éradication d’HP et à y adjoindre des antibiotiques supplémentaires. Si ces stratégies permettent actuellement d’obtenir des taux d’éradication élevés, elles risquent à long terme d’entretenir le phénomène d’accroissement des résistances par une plus large utilisation des traitements antibiotiques. Par ailleurs, ces stratégies multipliant le nombre d’antibiotiques et accroissant leur durée sont susceptibles d’engendrer davantage d’effets indésirables et une adhérence moindre de la part des patients. Le traitement d’éradication n’étant en général pas urgent, l’évolution d’une approche empirique vers une approche basée sur la sensibilité individuelle des souches d’HP pourrait permettre une utilisation plus rationnelle des antibiotiques. Néanmoins, la culture et l’antibiogramme effectués sur une biopsie gastrique nécessitent une procédure invasive et sont techniquement difficiles en raison de la croissance lente de l’HP. Des techniques de PCR détectant les principales mutations de l’ADN bactérien ont été développées sur les biopsies gastriques et leur utilisation sur des échantillons de selles montre une excellente concordance entre les deux types d’échantillons. Ces méthodes moléculaires non invasives sont performantes pour prédire la résistance à la clarithromycine et à la lévofloxacine mais ne sont actuellement pas largement disponibles et ne permettent pas de prédire la susceptibilité au métronidazole.23 Enfin, la constitution de larges registres, notamment en Europe, pourrait permettre de monitorer étroitement les profils de résistance afin de permettre l’utilisation de traitements adaptés à leur évolution.19
La trithérapie classique d’éradication d’HP reste un traitement de première ligne dans les régions à faible prévalence de résistance à la clarithromycine, telles que la Suisse, sous réserve d’un patient non migrant. Dans le cas d’une exposition préalable à un macrolide ou d’une prévalence de résistance à la clarithromycine supérieure à 15 % dans le pays d’origine, une quadrithérapie avec ou sans bismuth est indiquée. Compte tenu des résistances croissantes, le succès de l’l’éradication doit être vérifié par un test à l’urée ou une recherche de l’antigène fécal, au minimum quatre semaines après le traitement antibiotique et deux semaines après l’arrêt des IPP. L’adaptation des traitements basée sur le monitoring étroit des résistances au niveau populationnel, voire l’identification des résistances au niveau individuel ainsi que l’éventuel développement d’un vaccin efficace, devraient contribuer à relever le défi posé par la prévalence croissante d’HP résistants.
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
▪ Le traitement d’éradication classique associant de la clarithromycine, de l’amoxicilline et des IPP pour 14 jours reste la référence dans les zones à basse prévalence de résistance à la clarithromycine comme la Suisse
▪ En cas de patient venant d’une zone à prévalence de résistance à la clarithromycine > 15 % ayant eu une exposition préalable à un macrolide, une quadrithérapie avec ou sans bismuth est indiquée
▪ Un test de vérification doit être effectué au minimum quatre semaines après l’arrêt de tout antibiotique et de sels de bismuth ainsi que deux semaines après l’arrêt des IPP
▪ Des tests moléculaires non invasifs sont en cours de validation pour passer d’un traitement d’éradication empirique à un traitement adapté selon la sensibilité individuelle de la souche d’HP
