Pathogenèse des maladies cardiovasculaires chez les patients infectés par le VIH : un big bang encore non élucidé !
Résumé
Depuis l’introduction de la HAART (Highly active anti-retroviral therapy), l’incidence d’événements cardiovasculaires a augmenté chez les patients infectés par le VIH. Cette évolution est due principalement à l’augmentation de la survie des patients. Cependant, le rôle pathogène du VIH sur les acteurs principaux de l’hémostase (endothélium, plaquette et coagulation) fait l’objet de nombreuses recherches et devient un des arguments dans la prise de décision pour l’initiation ou la modification d’une HAART. L’objectif de cet article est de sensibiliser le praticien à la problématique cardiovasculaire chez le patient infecté par le VIH.
Introduction
Depuis l’introduction des associations efficaces de traitements antirétroviaux (Highly active antiretroviral therapy – HAART) à la fin des années 1990, la mortalité liée au VIH et à ses affections opportunistes a considérablement diminué. On observe dans les pays occidentaux un changement dans les causes de décès des patients infectés par le VIH, avec une augmentation significative des maladies cardiovasculaires et des tumeurs non liées au syndrome de l’immunodéficience acquise (sida) comme les cancers pulmonaires, gastro-intestinaux et hépatiques.1-4 Ce phénomène s’explique parfois par le profil démographique, les comorbidités (tabagisme), les coinfections (virus de l’hépatite C ou B) ou la toxicité du traitement antirétroviral. Concernant les maladies cardiovasculaires, l’incidence d’infarctus du myocarde dans la population infectée par le VIH est deux fois plus élevée, comparée à celle de la population générale.5 Les limitations signalées par les auteurs (et retrouvées de façon récurrente dans les études épidémiologiques) sont le manque de données liées au tabagisme et le manque de précisions quant à la composition des traitements antirétroviraux. En dépit de ces difficultés, on peut néanmoins définir quatre entités déterminant le risque cardiovasculaire chez le patient infecté par le VIH : les facteurs liés à l’hôte, les facteurs liés à l’infection par le VIH, les facteurs liés au traitement antirétroviral et les facteurs de risque cardiovasculaire (FRCV) modifiables (figure 1).6-8
L’histoire de la relation «VIH et maladies cardiovasculaires» a été marquée par trois époques successives. L’étude D:A:D (Data collection on adverse events of anti-HIV drugs) menée au niveau international chez près de 40 000 patients/année a montré, en 2003, une augmentation annuelle relative de 26% (RR = 1,26) du taux d’infarctus du myocarde chez les patients exposés à une HAART comparée à l’incidence chez les patients VIH non exposés à une HAART.9 Cette association, indépendante et statistiquement significative, a nuancé l’effet miraculeux de la HAART sur la survie des patients infectés par le VIH. En 2007, la relecture des données a permis d’établir un lien entre l’exposition aux inhibiteurs de la protéase (PI : protease inhibitors) et le risque augmenté d’infarctus. Cette association correspondrait à l’importance du risque habituellement attribué au diabète ou au tabagisme.10 Enfin, l’étude SMART (Strategies for management of anti-retroviral therapy) a bouleversé le concept selon lequel la HAART était dangereuse pour le système cardiovasculaire et le VIH causait une morbi-mortalité uniquement liée au sida. Cette étude randomisée et contrôlée a inclus plus de 5000 patients et comparé la morbi-mortalité des patients infectés par le VIH traités en continu (bras viral suppression, VS) versus ceux traités par intermittence selon le nombre de CD4 (bras drug conservation, DC).11 L’étude a dû être interrompue prématurément en raison d’un taux de morbi-mortalité nettement supérieur dans le bras DC avec un hazard ratio de 1,6 (1-2,5, IC 95%) pour les événements cardiovasculaires fatals et non fatals.
Le but de cette revue est d’analyser l’impact du VIH sur les acteurs principaux de l’hémostase (endothélium, plaquettes et coagulation) et de fournir quelques éléments de réflexion utiles pour la prise en charge cardiovasculaire des patients infectés par le VIH.
Endothélium
L’endothélium joue un rôle primordial dans la physiopathologie de l’événement cardiovasculaire.12 Les cellules endothéliales entretiennent un cycle perpétuel entre altération et réparation pour assurer le maintien d’une surface vasculaire non thrombotique. L’endothélium peut être activé par le VIH, soit directement (entrée du virus dans la cellule endothéliale via le récepteur CD4, les récepteurs galactosyl-céramides ou les récepteurs aux chémokines), soit indirectement (cascade inflammatoire médiée par les leucocytes). En réponse au VIH ou à ses protéines (gp120 et tat), les cellules mononucléaires et les cellules de l’adventice sécrètent des cytokines qui activent l’endothélium. La dysfonction endothéliale qui en résulte représente le lien le plus plausible entre l’infection par le VIH, l’inflammation et l’athérosclérose.13
L’adhésion à l’endothélium et la transmigration des leucocytes sont connues comme étant des événements très précoces de la réaction inflammatoire au niveau endothélial. Diverses molécules d’adhésion sont impliquées dans ce processus : la famille des sélectines dans le rolling des leucocytes (les sélectines plaquettaires et endothéliales ou P-sélectines et E-sélectines) et la famille des immunoglobulines dans l’adhésion et la transmigration des leucocytes (Intercellular cell adhesion molecules – ICAM, Vascular cell adhesion molecules – VCAM, Platelet endothelial cell adhesion molecules – PECAM). Il est possible de doser dans le sang les formes solubles de ces molécules, en particulier les sICAM-1, sVCAM-1 et les sE-sélectines. Celles-ci peuvent servir alors de biomarqueurs pour la détection précoce d’athérosclérose et prédire ainsi le risque de survenue d’événements cardiovasculaires.14 Il en va de même pour les médiateurs de l’inflammation tels que IL-6, TNF-alpha et hsCRP.15,16 Plusieurs études montrent une association entre la réplication virale du VIH et les marqueurs solubles de l’activation endothéliale, plaquettaire et de l’inflammation (tableau 1).17-22
Le NO (oxyde nitrique) occupe une place importante dans la fonction endothéliale. Il régule la vasomotricité et régule l’adhésion plaquettaire et leucocytaire à la paroi vasculaire. Lors d’un stress oxydatif, l’anion superoxyde réagit avec le NO et diminue la biodisponibilité de celui-ci. Ils forment ensemble le peroxynitrite, composé toxique appartenant aux espèces réactives oxygénées (ERO), aboutissant à la peroxydation des lipides et contribuant à l’initiation, la progression et la rupture des plaques d’athérosclérose. Selon certains modèles, l’infection par le VIH constitue un stress oxydatif vasculaire en diminuant le NO.23
Il est possible de détecter précocement une dysfonction endothéliale par des mesures échographiques. La mesure de l’épaisseur intima-média de l’artère carotide (cIMT), par échographie en mode B, permet de suivre l’évolution de l’athérosclérose de manière non invasive et de prédire le risque d’infarctus du myocarde ou d’attaque cérébrale indépendamment des autres FRCV.24 La mesure échographique de la dilatation médiée par le flux (FMD) au niveau de l’artère brachiale évalue la fonction endothéliale dans son ensemble ; elle est dès lors considérée comme un très bon prédicteur non invasif d’événement cardiovasculaire.25 Il est démontré par la mesure de la cIMT et du FMD que l’infection VIH per se est responsable d’altérations vasculaires précoces et d’athérosclérose prématurée.26 L’amélioration du FMD, quatre et vingt-quatre semaines après l’initiation de différentes HAART (chez des patients naïfs de traitement), confirme le rôle pathogène du VIH sur la fonction endothéliale (tableau 1).27
Etudes de la relation entre VIH, HAART et biomarqueurs cardiovasculaires
Plaquettes
L’implication des plaquettes dans la formation de l’athérosclérose chez le patient infecté par le VIH demeure un champ de recherches encore peu exploré.28
Les plaquettes n’ont pas de noyau et n’ont pas la capacité de réguler l’expression de protéines par voie transcriptionnelle. Leur activité dépend donc particulièrement de leur environnement. Par l’exposition aux agonistes du (sous-)endothélium (vWF, collagène) ou d’agonistes solubles (thrombine, thromboxane A2, ADP), elles s’activent rapidement pour former un agrégat. Le NO joue un rôle important dans le contrôle du processus d’agrégabilité et d’activation plaquettaire.29 La dysfonction locale de l’endothélium associée à la réaction inflammatoire au niveau de la plaque d’athérosclérose augmente la thrombogénicité comme lors de l’exposition au facteur tissulaire ou au collagène ;30 la dysfonction endothéliale crée les conditions favorables à l’adhésion plaquettaire. Les phénomènes d’activation et d’agrégation qui s’ensuivent influencent la progression et la stabilité de la plaque par l’exposition de ligands (P-sélectine), la liaison à des protéines plasmatiques (fibrinogène) et le recrutement d’autres cellules comme les lymphocytes et les monocytes.
Les plaquettes sont «armées» de médiateurs inflammatoires (IL-1) et de chémokines (RANTES) leur octroyant un rôle-clé dans l’inflammation.31 Une fois activées, elles expriment à leur surface des protéines capables d’interagir avec les neutrophiles et les monocytes pour former des agrégats et sensibiliser l’endothélium à la liaison de leurs agrégats. La glycoprotéine de surface se liant au CD40 (CD40L) est impliquée dans ce processus en induisant l’expression de molécules d’adhésion et la sécrétion de chémokines par l’endothélium.32 Sa forme soluble, sCD40L, est sécrétée par les plaquettes qui en sont la source la plus riche. Elle est à l’origine d’un stress oxydatif et peut être considérée comme un FRCV indépendant. Les plaquettes constituent donc un élément-clé permettant d’établir un lien entre la thrombose et l’inflammation, deux entités indissociables dans l’athérosclérose ou l’athérothrombose.
L’étude par microscopie électronique de la morphologie d’agrégats plaquettaires isolés de patients infectés par le VIH comparée à celle d’agrégats provenant de patients contrôles (non infectés par le VIH) permet de démontrer la présence de pseudopodes et des changements ultra-structuraux de membrane, qui rappellent ceux des cellules apoptotiques.33 Des microparticules procoagulantes peuvent en résulter et expliquer au moins partiellement la micro-angiopathie observée chez les patients infectés par le VIH. Elles peuvent générer de la thrombine, lier le fibrinogène, se coagréger à des plaquettes, adhérer au sous-endothélium, stimuler l’adhésion des monocytes à l’endothélium en régulant l’expression de molécules d’adhésion et influencer la progression de l’athérosclérose. Quelques données indiquent que les patients infectés par le VIH ont un taux plus élevé de microparticules plaquettaires comparés à des patients non infectés, et que la diminution de la charge virale normalise plusieurs paramètres d’activation plaquettaire (P-sélectines, RANTES).34
Coagulation
Dans la population infectée par le VIH, des facteurs dits «additionnels» expliquent l’incidence élevée de thromboses veineuses : déficience acquise en protéine S, infections opportunistes, traitement par inhibiteur des protéases, état inflammatoire, maladie auto-immune, néoplasie et injection intraveineuse de drogues. Ces facteurs sont confondants et rendent difficile l’analyse de l’effet propre du VIH sur les anomalies de coagulation. Il semble que la tendance à la thrombose soit issue de l’inflammation.35
Un travail récent suggère que chez les patients infectés par le VIH, l’expression augmentée de facteur tissulaire à la surface des monocytes circulants est corrélée à un état procoagulant.36 L’étude SMART (décrite dans l’introduction) a montré un taux augmenté d’IL-6 et de D-dimères dans le groupe DC comparé au groupe VS indiquant un lien possible entre hypercoagulabilité et réplication virale.37 Selon une étude hollandaise, l’incidence de thromboses veineuses et artérielles est plus élevée chez les patients infectés par le VIH comparés à la population générale ;38 les patients infectés par le VIH au stade de sida (CD4 < 200 cellules/mm3) ont des taux de facteur VIII et de fibrinogène augmentés et des taux de protéine S diminués comparés aux patients infectés par le VIH sans sida (CD4 > 200 cellules/mm3). D’autres séries rapportent que la majorité des événements thrombotiques surviennent chez les patients avec des CD4 < 200 cellules/mm3, une infection opportuniste ou une néoplasie définissant le sida.39
Dans une étude prospective, menée sur 82 patients infectés par le VIH présentant un AVC (77 ischémiques, cinq hémorragiques), un état d’hypercoagulabilité a été tenu pour responsable de l’AVC chez sept patients (9%).40 Six d’entre eux avaient des anticorps anticardiolipines et quatre d’entre eux une déficience en protéine S. La déficience en protéine S n’a pas été étudiée spécifiquement chez les patients infectés par le VIH, mais plusieurs hypothèses sont énoncées pour expliquer sa déficience acquise comme l’altération endothéliale et la présence d’anticorps antiprotéine S. Rappelons que dans la population générale, l’association entre une thrombophilie et la survenue d’une thrombose veineuse est bien établie ; elle l’est moins pour la thrombose artérielle où seul le syndrome des antiphospholipides peut être retenu comme réel facteur de risque.41
«Haartériosclérose» ?
En combinant le dosage de biomarqueurs solubles plasmatiques et les mesures échographiques (IMT ou FMD), il est possible de pondérer l’importance de diverses variables (virémie VIH, HAART, CD4, inflammation, gènes) dans la progression de l’athérosclérose chez les patients infectés par le VIH. Selon plusieurs études, on peut retenir que la réplication virale VIH est associée un état pro-inflammatoire, à une activation endothéliale et, selon les données de la SMART, à un état procoagulant.4,17-21,27,42-44 L’initiation de la HAART renverse cette tendance (figure 2). Il convient cependant de préciser que les données de la littérature ne sont pas homogènes à ce sujet. Le nombre d’antirétroviraux disponibles et leurs combinaisons ne facilitent pas l’identification de leur causalité dans le développement précoce de la maladie athéromateuse. L’étude des patients «elite-controllers» (qui maintiennent une virémie basse et des CD4 élevés sans traitement) est d’un intérêt particulier dans ce contexte de controverse.45 Elle est exempte de biais lié à l’exposition à la HAART, à la réplication virale et à l’immunodéficience. De façon intéressante, les «elite-controllers» présentent en moyenne une cIMT supérieure aux sujets séronégatifs pour le VIH et cette différence reste significative après ajustement pour les FRCV traditionnels. Ils présentent également une CRP particulièrement élevée, indiquant la persistance d’un état pro-inflammatoire avec activation immunitaire, même en l’absence de réplication virale.
Le bénéfice de la HAART, en termes de survie, est tel qu’il dépasse largement les risques cardiovasculaires qu’elle engendre. Considérant le taux de réplication virale et le taux de CD4 bas (< 200 cellules/μl) comme FRCV indépendants, la question du risque/bénéfice d’un traitement anti-VIH précoce chez les personnes séropositives se pose également en termes de risque cardiovasculaire.17,46,47 Bien que non encore démontré, chez des patients naïfs de traitement dans une étude prospective randomisée avec outcomes cliniques bien définis (infarctus, AVC, toxicité médicamenteuse), il existe un bénéfice cardiovasculaire à supprimer la réplication virale par la HAART. Le tout est de déterminer le meilleur moment d’introduire la HAART (et laquelle).48 Les groupes lausannois ont spécifiquement analysé la relation entre les PI, les troubles lipidiques et la formation d’athérosclérose précoce.49,50 L’effet athérogène des PI est difficile à dissocier des facteurs de risque classiques, tant leur impact métabolique est important. La dyslipidémie, la résistance à l’insuline, l’inhibition du NO et le stress oxydatif sont souvent cités mais il semble également que les PI augmentent les taux de CD40L, d’inhibiteur de l’activateur du plasminogène-1 et de fibrinogène.51-53 Selon des données de l’étude D:A:D, l’abacavir et la didanosine, deux NRTI (nucleosidic reverse-transcriptase inhibitors), ont été associés à un risque d’événements cardiovasculaires accru.54 Globalement, on peut retenir que la tendance à la dyslipidémie ou aux anomalies métaboliques est différente selon la classe de traitement (NRTI, NNRTI, PI), mais également au sein d’une même classe thérapeutique.55 Concernant l’abacavir précisément, le récent travail de P. Hsue et coll. suggère que ce sont des phénomènes d’altération endothéliale qui sont à l’origine d’un risque augmenté d’infarctus.56
Dépistage, calcul du risque cardiovasculaire, prévention
En clinique, les stratégies de dépistage des FRCV et de l’athérosclérose chez le patient infecté par le VIH sont, faute de mieux, des extrapolations issues de celles appliquées à la population générale.57,58 La mesure du cIMT a été implémentée dans de larges études de cohorte comme dans l’étude FRAM (Fat redistribution and metabolic change in HIV infection).59 Le caractère transversal de l’étude FRAM ne permet malheureusement pas de déterminer si la mesure de la cIMT est fiable dans l’évaluation des effets cumulatifs de la HAART en termes d’athérosclérose. Plus simple peut-être que la mesure du cIMT, l’index de la tension artérielle systolique cheville-bras (ABI index) est proposé comme marqueur permettant de prédire la présence d’une athérosclérose subclinique, à condition d’en établir le seuil à 0,9.60,61 Dans le futur, plusieurs points nécessiteront encore d’être investigués pour établir la sensibilité et la spécificité des tests diagnostiques de la maladie coronarienne (ergométrie, IRM cardiaque, échocardiographie de stress) et l’utilité clinique des marqueurs dans le dépistage de maladies cardiovasculaires (cIMT, le FMD et l’hsCRP) chez les patients infectés par le VIH.
Le score de Framingham permet de déterminer le risque de cardiopathie ischémique et est facile d’utilisation dans la pratique clinique quotidienne. Il est disponible sur le site internet danois www.cphiv.dk/tools.aspx. Ce score tient compte de FRCV non modifiables (l’âge, le genre) et de FRCV modifiables (le tabac, le diabète, l’hypertension artérielle, la dyslipidémie et l’hypertrophie ventriculaire gauche sur la base de l’ECG). Son application à la population VIH fait l’objet de multiples analyses.62,63
L’EACS (European AIDS clinical society) a édité des recommandations pour la prévention et la prise en charge des maladies métaboliques chez le patient infecté par le VIH.64 Elles sont accessibles sur le site internet www.eacs.eu. Un traitement prophylactique par aspirine à faible dose est indiqué seulement chez les patients à haut risque, c’est-à-dire avec un score IHD (Ischemic heart disease) > 20% à dix ans selon le score de Framingham et/ou présentant une maladie cardiovasculaire avérée et/ou un diabète. L’intervention la plus efficace en matière de prévention cardiovasculaire reste évidemment l’arrêt du tabac.
Conclusion
La pathogenèse de l’infection par le VIH au niveau cardiovasculaire et l’effet cumulatif de la HAART sur de nombreuses années ont imposé une prise de conscience et une recherche médicale spécifique pour les patients infectés par le VIH. L’étude SMART en marque un tournant majeur. La réplication virale doit être considérée comme un facteur de risque cardiovasculaire indépendant, suppressible par un traitement antirétroviral. La mesure de l’IMT chez les patients infectés par le VIH pourrait dans le futur s’inscrire comme un critère déterminant dans la décision de débuter une HAART et orienter le clinicien dans le choix de ce traitement. Pour l’heure, les stratégies de dépistage et de prévention chez les patients infectés par le VIH s’inspirent de celles en vigueur dans la population générale.
Implications pratiques
> La dysfonction endothéliale représente le lien le plus plausible entre l’infection par le VIH, l’inflammation et l’athérosclérose
> La réplication virale doit être considérée comme un facteur de risque cardiovasculaire indépendant
> Le risque cardiovasculaire des personnes séropositives influence la décision de l’initiation ou la modification d’une HAART (Highly active antiretroviral therapy)
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Abstract
Depuis l’introduction de la HAART (Highly active anti-retroviral therapy), l’incidence d’événements cardiovasculaires a augmenté chez les patients infectés par le VIH. Cette évolution est due principalement à l’augmentation de la survie des patients. Cependant, le rôle pathogène du VIH sur les acteurs principaux de l’hémostase (endothélium, plaquette et coagulation) fait l’objet de nombreuses recherches et devient un des arguments dans la prise de décision pour l’initiation ou la modification d’une HAART. L’objectif de cet article est de sensibiliser le praticien à la problématique cardiovasculaire chez le patient infecté par le VIH.
