Vignette clinique

Une femme de 46 ans, suivie pour une algoneurodystrophie de la cheville gauche, présente une anémie normocytaire normochrome ferriprive avec une hémoglobine à 109 g/l (n : 117-157), un volume corpusculaire moyen normal à 89 fl (n : 81-99) et une concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine à 316 g/l (n : 310-360). Le bilan étiologique de l’anémie montre un déficit en fer avec une ferritine à 5 μg/l (n : 10-160) et une hypovitaminose B12 à 105 pmol/l (n : 133-675). Le taux d’acide folique est normal à 15,2 nmol/l (n : > 5,3) et la TSH (thyroid stimulating hormone) également, à 1,87 mU/l (n : 0,2-3,5). La description des menstruations ne permet pas de suspecter une ménorragie. Une anémie de Biermer est écartée biologiquement par un dosage des anticorps (Ac) anticellules pariétales négatif et antifacteur intrinsèque inférieur à 0,2 (n : < 1,1). Le dépistage de la cœliaquie est négatif avec des Ac IgA antitransglutaminase tissulaire à 4 U (n : < 20) et antigliadine à 2 (n : < 20) mais les IgA totaux sont abaissés à 0,57 (n : 0,71-4,07). Au vu du risque de faux négatif du dépistage biologique de la maladie cœliaque ainsi que la recherche d’une autre étiologie, une œsogastroduodénoscopie est proposée mais refusée par la patiente.¹ Une substitution martiale per os puis intraveineuse est débutée, ainsi que l’administration de vitamine B12 par voie intramusculaire puis per os. La figure 1 montre l’évolution biologique des valeurs de la ferritine, de la vitamine B12 et de l’hémoglobine en fonction du type et de la voie de substitution.

Vitamine B12

La vitamine B12 ou cobalamine provient principalement des produits laitiers et carnés. A l’aide du facteur intrinsèque (FI) synthétisé dans l’estomac, la vitamine B12 est absorbée au niveau de l’iléon terminal pour être stockée essentiellement dans le foie. Les apports journaliers recommandés sont de 5 μg par jour pour un stock hépatique total de 2 à 5 mg. En cas d’interruption de l’absorption de la vitamine B12, un déficit se manifestera après trois ans.² L’étiologie de la carence en vitamine B12 est résumée dans la figure 2. La cause la plus fréquente est le syndrome de non-dissociation de la vitamine B12 de ses protéines porteuses (maldigestion de la cobalamine alimentaire) qui est à distinguer de l’anémie de Biermer dans laquelle il y a une carence en FI. La vitamine B12 joue un rôle de coenzyme dans le métabolisme intracellulaire en participant à la transformation de l’acide méthylmalonique (AMM) en acide succinique, ainsi que l’homocystéine en méthionine.³ Un déficit en vitamine B12 se manifeste par une augmentation de l’AMM et de l’homocystéine, même si cette dernière se révèle moins importante.⁴ Dans la pratique, la carence est définie par un taux de vitamine B12 inférieur à 150 pmol/l (200 pg/ml), avec une zone grise entre 150 et 220 pmol/l (200-300 pg/ml). Dans ce cas un dosage de l’AMM permet, s’il est augmenté, de confirmer une carence en B12 au niveau cellulaire. Rappelons que l’insuffisance rénale peut augmenter l’AMM.⁵

Autres causes de carence en vitamine B12 : variations du pH gastrique, prise d’antiacides de type inhibiteur de la pompe à protons, antihistaminique H2 ou biguanides comme la metformine, déficit en enzymes pancréatiques, anomalie du récepteur iléal au complexe FI-vitamine B12, altérations de la muqueuse iléale, pullulation bactérienne.

Clinique de la carence en vitamine B12

La présentation clinique et paraclinique d’un déficit en vitamine B12 peut inclure des troubles hématologiques (anémie macrocytaire, hypersegmentation des neutrophiles, thrombopénie), une glossite atrophique, des troubles neurologiques (polyneuropathie symétrique des membres inférieurs et supérieurs, ataxie, troubles mnésiques, instabilité) et psychiatriques (dépression, démence).^3,5

Substitution de la vitamine B12

Classiquement, la substitution en vitamine B12 se fait par voie intramusculaire. Différentes études ^6-8 montrent que la voie orale semble également très efficace pour la substitution, même en cas de maladie de Biermer.⁹ En effet, une absorption passive le long du tube digestif est possible sans l’intervention du FI.³ Par voie orale, la biodisponibilité de la vitamine B12 est d’environ 1% par diffusion passive et d’environ 20% via le FI. L’absorption de la vitamine B12 présente une forte variabilité interindividuelle et 1000 μg au minimum sont nécessaires pour atteindre des concentrations satisfaisantes chez tous les patients. La posologie devrait donc être adaptée à chaque cas selon les résultats obtenus.¹⁰ En Suisse, des comprimés (cp) à 1500 μg de cyanocobalamine sont disponibles, mais non remboursés par l’assurance de base. Il existe également des cp à 1000 μg au prix de CHF 30.– la boîte de 40 cp, à prendre une fois par jour avec une efficacité similaire à la substitution intramusculaire.^6-8 La réponse biologique à un traitement de 1,5 mg per os par jour se manifeste par une réticulocytose à sept jours, une normalisation du MCV (volume corpusculaire moyen) à 22 jours, des globules rouges à 70 jours et de l’hématocrite à 90 jours. Les symptômes cliniques disparaissent habituellement dès trois mois de substitution. Une persistance des symptômes au-delà de six mois, malgré un traitement bien conduit, parle en faveur de séquelles irréversibles.

Ferritine

Le fer joue un rôle important dans le transport de l’oxygène dans l’hémoglobine mais a également un rôle dans de nombreuses autres fonctions non hématologiques. Il est absorbé activement dans le duodénum ainsi que dans la partie supérieure du jéjunum. Cette absorption intestinale est de 1-2 mg/jour chez les hommes et les femmes ménopausées et de 3-4 mg chez les femmes préménopausées. Un mg de fer par jour durant un mois (30 mg/mois) peut compenser une perte de 70 ml de sang.¹¹

Clinique de la carence en ferritine

La carence martiale sans anémie est considérée comme responsable d’un état de fatigue, d’une alopécie, d’un syndrome de jambes sans repos, de troubles cognitifs, d’une susceptibilité aux infections et d’une diminution des performances physiques. Les causes d’un déficit en fer sont résumées dans le tableau 1 et les signes cliniques potentiellement associés dans le tableau 2. La carence en fer est définie par une ferritine inférieure à 30 μg/l en l’absence de syndrome inflammatoire (CRP) et/ou d’une augmentation des tests hépatiques (ALAT). Entre 30 et 50 μg/l persiste une zone grise. Si la saturation de la transferrine est inférieure à 20 % dans cette zone grise, un déficit en fer est fort probable.^12,13 Si la valeur de la ferritine se trouve entre 50 et 100 μg/l et s’associe à une fatigue chronique, un traitement d’épreuve peut être considéré pour que le taux soit supérieur à 100 μg/l. En effet, une étude¹⁴ a permis de démontrer qu’un déficit en fer intramédullaire peut être présent malgré une ferritine entre 50 et 100 μg/l, ce qui n’est plus le cas lorsque la ferritine est supérieure à 100 μg/l.

Tableau 1

Etiologie d’un déficit en fer

Besoins accrus Fin de croissance, grossesse, accouchement, allaitement, sport Habitudes Viande, poisson, fruits alimentaires Inhibiteurs de Thé, café, substances de lest végétales, calcium la résorption du fer Troubles de Problème de poids, ballonnement, diarrhées, la résorption intolérances alimentaires Anamnèse familiale de sprue ou diabète Opération de l’estomac, prise d’antiacides, Helicobacter pylori Pertes excessives Epistaxis prolongé, hématémèse, méléna, macrohématurie, hémoptysie Anamnèse de reflux ou ulcère, dons de sang Ménarche, ménorragie,a,b contraception (pilule ou spirale) a La ménorragie est définie par une perte de plus de 80 ml lors d’une menstruation. b Cliniquement, une ménorragie peut être suspectée selon les indices suivants : – tampons seuls insuffisants ; – plus de douze serviettes par menstruation ou plus de quatre serviettes/jour ; – émissions de caillots de plus de 2 cm ou persistance de caillots le deuxième jour ; – menstruation durant plus de sept jours.11

Tableau 2

Signes cliniques pouvant être observés lors d’un déficit en fer

Perte de cheveux Troubles digestifs Ongles déformés et cassants Langue lisse et brillante Peau sèche Pâleur des muqueuses Crevasses sur les lèvres (rhagade)

Substitution en fer

En cas de substitution per os, la résorption intestinale du fer peut passer d’une résorption normale physiologique de 10 à 20-40%.⁹ La prise à jeun, tout comme la vitamine C, permet une meilleure absorption. Toutefois, en cas d’intolérance digestive, la prise de fer per os lors des repas est mieux supportée et conserve une bonne absorption.¹⁵ Une augmentation de 100 mg des réserves de fer correspond à une augmentation de la ferritine de 10 μg/l. En cas d’intolérance, de malabsorption, de mauvaise compliance ou d’anémie fortement symptomatique, une substitution veineuse peut être proposée d’emblée au patient. Une étude récente, randomisée et contrôlée, a montré l’intérêt de la substitution intraveineuse en cas de fatigue chez les femmes présentant un déficit en fer sans anémie.¹⁶ La dose de fer perfusée hebdomadaire ne doit pas dépasser les 1000 mg ou 15 mg/kg pour les patients de moins de 67 kg.

Discussion

Cette patiente présente une carence en fer et en vitamine B12. Le calcul du déficit en fer est résumé dans le tableau 3.

Tableau 3

Calcul rapide approximatif du déficit en fer

Manque d’hémoglobine (Hb)a x volume sanguin b x 3,4 c + manque de ferritine d x 10 e a Différence entre la valeur cible de l’Hb, par exemple 130 g/l, et la valeur mesurée. b Volume sanguin évalué à cinq litres. c 3,4 mg de fer sont contenus dans 1 g d’Hb. d Différence entre la valeur cible de 100 μg/l et la valeur mesurée. e Facteur de correspondance entre la ferritine et les réserves de fer. 10 μg/l de ferritine correspondent à une augmentation des réserves de fer de 100 mg. Exemple : présence d’une anémie à Hb 76 g/l et d’une ferritine à 8 μg/l Manque d’Hb : 54 x 5 x 3,4 = 918 mg de fer Manque de ferritine : 92 x 10 = 920 mg de fer Déficit total en fer : 1800 mg

Dans le cadre de la prise en charge, la patiente a reçu durant trois mois 105 mg de sulfate de fer par jour. La ferritine est montée de 5 à 17 μg/l. Cette augmentation de 12 μg/l de ferritine correspond à une restitution d’environ 120 mg de stock de fer en trois mois, soit 1,3 mg/jour d’absorption supplémentaire. L’anamnèse alimentaire n’ayant pas mis en évidence des besoins accrus, l’alimentation étant équilibrée, les inhibiteurs de la résorption du fer n’étant pas présents et des pertes digestives ou gynécologiques non observées, l’étiologie la plus probable reste donc un trouble de résorption. Hershko et coll.¹⁷ ont étudié le pourcentage de résistance d’absorption de 100 mg de fer durant deux mois dans certaines pathologies digestives. En cas de maladie cœliaque, ils ont observé 100% de résistance à l’absorption, 71% pour la gastrite auto-immune, 68% pour l’infection à Helicobacter pylori (Hp) et 11% sans étiologie. Chez cette patiente, la maladie cœliaque et la présence d’Hp n’ont pas pu être formellement exclues vu qu’elle a refusé une œsogastroduodénoscopie et que nous n’avons pas fait d’autres tests de dépistage d’Hp. Après une substitution martiale par voie intraveineuse, on peut observer dans la figure 1 qu’un contrôle biologique de la ferritine à un mois indique une valeur faussement élevée, non représentative des réserves de fer. La littérature conseille de recontrôler la ferritine entre 8-12 semaines après la perfusion.^11,12 Concernant la fréquence de la substitution, la figure 1 montre que les deux dernières valeurs de ferritine sont passées de 101 à 55 μg/l en quatre mois, ce qui correspond à une différence d’environ 50 μg/l, soit un manque de 500 mg de fer. Une perfusion de 500 mg de fer sous forme de carboxymaltose tous les quatre à six mois permettrait dans cette situation de maintenir des réserves de fer à l’équilibre. Pour la carence en vitamine B12, un schéma classique de substitution par voie intramusculaire a permis de reconstituer les stocks. L’administration per os de 1 mg deux jours par semaine est insuffisante. Le passage à 1 mg/jour montre la même efficacité que les schémas en intramusculaire. Les Guidelines and protocols advisory committee canadiens recommandent la prescription orale de vitamine B12 aux doses de 1 à 2 mg/jour, sauf pour les patients souffrant de troubles neurologiques importants.¹⁸ Une étude lausannoise a montré une chute du taux sérique de la vitamine B12 dès le troisième mois après l’arrêt du traitement, avec également une répercussion fonctionnelle cellulaire par une augmentation de l’AMM.⁴ En théorie, l’administration parentérale d’une dose de 1000 μg retient environ 150 μg versus 13 μg pour la voie orale.¹⁹ Dans la pratique, cela implique en théorie que 12 cp à 1 mg per os équivaudraient à une injection parentérale de 1 mg. Un traitement de vitamine B12 per os durant un mois tous les trois mois pourrait être une piste intéressante de substitution autre que la forme traditionnelle intramusculaire.