Introduction

Le 14 juin 2015, le peuple suisse a accepté à une forte majorité la modification de l’article constitutionnel 119 concernant la procréation médicalement assistée. Ce vote était indispensable pour que la révision de la loi sur la procréation médicalement assistée (LPMA), approuvée par le Parlement en décembre 2014, puisse entrer en vigueur. Introduite en 2001, la LPMA est l’une des lois les plus restrictives au monde. Fruit de dix ans de travail, sa révision devrait permettre aux couples suisses d’avoir accès à des options thérapeutiques comparables à celles disponibles dans les autres pays. Entre autres, elle autorise, dans un cadre strict, l’analyse génétique de l’embryon jusqu’ici interdite. Les mutations géniques héréditaires pourront être recherchées à condition qu’il s’agisse d’une maladie grave, incurable, survenant avant 50 ans, après consentement écrit du couple. C’est ce qu’on appelle le diagnostic préimplantatoire. L’analyse chromosomique de l’embryon sera également possible dans le but d’évaluer son potentiel de développement. Dans ce cas, on parle de dépistage préimplantatoire. Le typage HLA (bébé-médicament) et la sélection du sexe à but social restent interdits.¹

Les tests génétiques préimplantatoires sont pratiqués depuis longtemps dans de nombreux pays. Un registre international (ESHRE PGD Consortium) existe depuis 1997 et a déjà publié les données de près de 50 000 cycles.

Comment s’effectuent les analyses génétiques sur l’embryon ?

Dans un même cycle FIV (fécondation in vitro), la maturation de plusieurs ovules est stimulée par des injections de gonadotrophines. Les ovules sont récoltés par ponction transvaginale échoguidée, puis inséminés avec les spermatozoïdes du conjoint. Si l’ovule est fécondé et si l’embryon se développe normalement, l’analyse génétique est effectuée le troisième (J3) ou le cinquième jour (J5) après le prélèvement ovocytaire.

Biopsie embryonnaire

On pratique une ouverture dans la zone pellucide et on prélève une cellule de l’embryon (blastomère) par aspiration. A ce jour, la plupart des analyses ont été effectuées sur des embryons à J3, c’est-à-dire au stade de six à huit cellules.² On préfère maintenant effectuer la biopsie à J5, au stade de blastocyste. Des études suggèrent en effet que la biopsie à J3 peut être délétère pour le développement de l’embryon et réduire ses chances d’implantation.³ A J5, il est possible de différencier le trophectoderme (futur placenta) du bouton embryonnaire. On peut ainsi prélever les cellules «placentaires», sans risque de léser le pôle embryonnaire. Cette technique s’apparente à la choriocentèse. Il est possible de prélever plusieurs cellules du trophectoderme, pour réduire le risque d’erreur de diagnostic. Enfin, comme seul un petit pourcentage des embryons se développe jusqu’au stade de blastocyste, l’analyse n’est effectuée que sur les embryons qui ont déjà fait la preuve de leur capacité évolutive.

Analyse génétique

L’étude génétique d’un blastomère est complexe et nécessite des techniques sophistiquées. Pour les mutations monogéniques, la technique la plus employée est l’identification et le séquençage du gène muté. Compte tenu du peu de matériel disponible, cette technique nécessite une amplification de l’ADN par PCR. Pour détecter les anomalies chromosomiques, c’est la technique du FISH (Fluorescent In Situ Hybridization) qui reste la plus utilisée à ce jour.⁴ Le FISH permet d’identifier un chromosome donné grâce à une sonde spécifique associée à un fluorochrome. Mais le FISH a d’importantes limitations. Beaucoup de laboratoires ont maintenant adopté des techniques de biologie moléculaire telles que les microarrays (voir ci-après).^4–6

Diagnostic et dépistage préimplantatoires : de quoi s’agit-il ?

En français, ils ont le même acronyme, DPI, qui ne permet pas de les distinguer.

En anglais, on parle de PGD (Preimplantation Genetic Diagnosis) et de PGS (Preimplantation Genetic Screening). La différence n’est pas que sémantique. Ces deux tests n’ont ni les mêmes indications ni le même but. Par souci de clarté, ils seront abrévié DPI et DePI dans cet article.

Diagnostic préimplantatoire (DPI)

Le DPI a pour but d’éviter la transmission à l’enfant d’une maladie héréditaire dont le couple ou l’un des parents est porteur. Il permet de poser le diagnostic avant que la grossesse soit initiée, évitant l’incertitude des premiers mois, un diagnostic invasif par chorio ou amniocentèse avec le risque de perte d’un fœtus sain, et l’éventuelle décision, toujours douloureuse, d’interrompre la grossesse si le fœtus est atteint. Les indications les plus fréquentes sont des maladies autosomales récessives (mucoviscidose, β-thalassémie, drépanocytose), dominantes (dystrophie myotonique, maladie de Huntington), liées à l’X (X fragile, dystrophie musculaire de Duchenne, hémophilie A) et des anomalies chromosomiques structurelles d’origine parentale.² Dans cette dernière catégorie, on trouve les translocations, qui impliquent un échange réciproque de matériel génétique entre deux chromosomes non homologues. L’individu porteur a un phénotype normal car il possède un code génétique complet, bien que désorganisé. Mais lors de la méiose, la ségrégation des chromosomes fait qu’il y a souvent un fragment manquant ou en trop dans le gamète. Il en résulte une translocation déséquilibrée avec, comme conséquence, un syndrome polymalformatif ou des fausses-couches à répétition.

C’est pour que le DPI puisse être effectué qu’une modification de l’art. 119 Cst. était nécessaire. En effet, la loi n’autorisait pas le développement de plus de trois embryons. Or sachant que près de la moitié des embryons sont aneuploïdes et ne se développent pas,^7,8 que cette proportion augmente avec l’âge maternel et qu’en cas de DPI, il faut y ajouter les embryons porteurs de la maladie recherchée, les chances d’obtenir un embryon sain qui se développe normalement sur trois embryons seulement sont trop faibles pour que le traitement soit médicalement et éthiquement acceptable (tableau 1). Après de longs débats, il a été décidé que douze embryons au maximum pourraient être maintenus en culture.

Tableau 1.

Prédiction du nombre d’embryons sains transférables en fonction de l’indication au diagnostic préimplantatoire

* dans le cas où les deux parents sont porteurs.

Dépistage préimplantatoire (DePI)

Son but est de détecter une éventuelle aneuploïdie chez des embryons provenant d’un couple génétiquement normal. La démarche est comparable à celle effectuée lors d’une amniocentèse. Il est bien établi que beaucoup d’embryons humains sont aneuploïdes et que ce déséquilibre conduit le plus souvent à un arrêt précoce de leur développement.^5,9 En FIV, on observe qu’environ 40 % des embryons ne poursuivent pas leur croissance au-delà du quatrième jour. L’aneuploïdie est aussi la cause principale des fausses-couches, dont la fréquence augmente avec l’âge maternel.¹⁰ Les aneuploïdies embryonnaires semblent également plus fréquentes chez les couples souffrant de fausses-couches à répétition.^11,12

Le DePI s’adresse à des couples infertiles qui présentent des échecs répétés d’implantation ou des fausses-couches répétées (tableau 2). Ces deux situations sont aussi plus fréquentes chez les femmes âgées, de plus en plus nombreuses à nous consulter. Contrairement à ce qu’avancent les opposants à la LPMA, le DePI n’a donc pas pour but de « sélectionner » des caractéristiques phénotypiques, mais de replacer dans l’utérus un embryon sain qui aura de meilleures chances de permettre la naissance d’un enfant vivant.

Tableau 2

Indications au dépistage préimplantatoire

Alors que le DPI est une technique bien maîtrisée et validée par la communauté médicale, le DePI reste un sujet de controverse. Au-delà des objections religieuses ou conceptuelles, il y a des problèmes méthodologiques. Comme déjà mentionné, la technique du FISH, la plus utilisée à ce jour, ne permet pas d’analyser plus de quatorze chromosomes, dans la plupart des cas cinq à neuf chromosomes, principalement sur des embryons à J3. En 2007, une étude prospective randomisée et une méta-analyse démontrèrent que non seulement les taux de grossesse n’étaient pas augmentés par le DePI basé sur le FISH, mais qu’ils étaient au contraire inférieurs.^13,14 Les raisons avancées pour expliquer ces résultats étaient le nombre insuffisant de chromosomes testés et l’effet délétère de la biopsie sur le développement de l’embryon. L’utilisation du DePI a alors connu un frein important. Mais en quelques années, les tests génétiques ont beaucoup évolué. On dispose maintenant de tests plus performants qui permettent, en quelques heures ou quelques jours, l’analyse des 46 chromosomes du caryotype normal. Ces nouvelles techniques, Comparative Genomic Hybridization (CGH) et Single-Nucleotide Polymorphism (SNP) microarrays, Real-time quantitative PCR et Next Generation Sequencing (NGH)^5,15 révolutionnent la génétique moderne. Le NGH permet d’effectuer de façon concomitante le DPI et le DePI, évitant ainsi le transfert dans l’utérus d’un embryon non atteint d’une maladie monogénique, mais aneuploïde.

Avec l’utilisation de ces nouvelles technologies et en effectuant la biopsie embryonnaire au stade de blastocyste, les résultats du DePI sont encourageants. Une récente étude randomisée a montré des taux d’implantation et de naissances vivantes supérieurs au groupe contrôle.¹⁶ En cas de fausses-couches à répétition, on retrouve également de meilleurs taux de naissances vivantes, avec un rapport coût-bénéfice supérieur à celui de la FIV seule.¹⁷

Situation actuelle en Suisse

Malgré le plébiscite du 14 juin, rien n’a changé à ce jour. Menés par le Parti évangélique, les opposants, constitués de quelques représentants de partis politiques et d’associations, trouvent que la nouvelle LPMA «va trop loin» et ont lancé un référendum. Si leur démarche aboutit, nous serons appelés à retourner aux urnes.

Pourquoi tant de peurs et d’opposition ?

Après leur échec aux dernières votations, les opposants concentrent maintenant leur argumentaire contre le DePI. Selon eux, il constitue une dangereuse dérive visant à la sélection d’un enfant parfait et à l’élimination des enfants trisomiques. Si le DePI était autorisé, l’enfant parfait deviendrait la norme et la société finirait par retirer son empathie et son soutien aux personnes handicapées.

Rappelons qu’en Suisse toute femme enceinte se voit proposer des tests visant, justement, à dépister le risque de trisomie 21 chez l’enfant. Ces tests sont soumis au consentement de la femme, après une information médicale détaillée. Il s’agit donc d’un libre choix. On pourrait parler de dérive si ces tests étaient imposés et systématiques, mais ce n’est pas le cas, loin s’en faut. Il en sera de même pour le DePI si la loi entre en vigueur.

La génétique n’est responsable que d’une partie des handicaps, dont les causes sont multiples. Pas plus que le dépistage prénatal, le DePI ne conduira à une société stéréotypée d’enfants sans défauts. Cela n’a pas été le cas dans les nombreux pays qui les pratiquent et ce ne sera pas le cas chez nous.

Seule une minorité de couples infertiles ont une indication au DePI. Même s’ils y ont théoriquement accès, il est improbable que les couples effectuant une FIV demandent aussi un DePI sans indication médicale. Contrairement au dépistage prénatal, les tests génétiques sur l’embryon ne seront pas pris en charge par la LAMal, comme c’est déjà le cas pour la FIV. On prévoit que l’analyse génétique doublera le coût du traitement à la charge des couples. Plus important que les aspects financiers, la crainte de léser l’embryon et le fait que le temps nécessaire pour effectuer l’analyse implique souvent un transfert embryonnaire dans un cycle ultérieur dissuaderont les couples sans indication médicale avérée.

Conclusion

Les analyses génétiques de l’embryon ne concernent qu’une minorité des couples ayant recours à la PMA. Mais ces couples, qui ont le risque d’un enfant gravement malade ou qui n’ont essuyé que des échecs dans leurs tentatives de mener une grossesse à terme, sont soumis à d’intenses souffrances. Actuellement, leurs seules options sont le tourisme médical et ses aléas, ou la fatalité. La nouvelle LPMA élaborée par le Parlement est une loi raisonnable qui n’autorise pas la prise en charge des indications éthiquement controversées mais qui tient compte des récents progrès thérapeutiques. Si elle entre en vigueur, les couples suisses concernés auront enfin accès à un traitement aussi performant que dans le reste du monde et droit à une prise en charge plus équitable et humaine.

Conflit d’intérêts :

Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.

Implications pratiques

▪ Le 14 juin 2015, le peuple suisse a accepté à une forte majorité la modification de l’article constitutionnel 119 concernant la procréation médicalement assistée

▪ Ce vote populaire était une étape indispensable en vue de l’introduction de la nouvelle loi sur la procréation médicalement assistée (LPMA) autorisant les analyses génétiques sur l’embryon

▪ Approuvée par le Parlement en 2014, la LPMA modifiée ne peut pas être appliquée tant que la menace d’un référendum n’a pu être écartée

▪ Si la nouvelle LPMA entre en vigueur, les couples porteurs d’une maladie héréditaire grave et les couples infertiles pourront enfin bénéficier du diagnostic et du dépistage préimplantatoires et auront accès, comme ailleurs, à des traitements médicalement appropriés