Depuis 2005, après la publication de plusieurs études démontrant l’existence de facteurs génétiques dans la voie du complément, fortement associés à la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA), les recherches se sont intensifiées pour comprendre quelle fonction le complément exerce dans la physiopathologie rétinienne. Plusieurs études cliniques ont tenté d’apporter, par voie systémique ou locale, des régulateurs de l’activation de la voie du complément pour traiter et/ou éviter la progression de la DMLA. A ce jour, ces études n’ont pas permis de développer un médicament, en particulier pour les DMLA atrophiques. Comprendre pourquoi est un moyen de progresser vers de nouvelles options thérapeutiques mieux ciblées.
La DMLA est la première cause de cécité sociale chez les individus de plus de 50 ans dans les pays industrialisés. Le terme « cécité sociale » qualifie une perte de la vision centrale conduisant à une incapacité à reconnaître les visages et à lire, mais une préservation de la vision périphérique et donc de l’autonomie ambulatoire. La DMLA affecte 10 % de la population de plus de 65 ans et 25 % de celle de plus de 75 ans, ce qui représente plus de 65 millions d’individus dans le monde. Ces chiffres pourraient doubler dans les dix prochaines années.1 Dans sa forme débutante, la maculopathie liée à l’âge (MLA) est asymptomatique et détectée par la présence de drusens à l’examen du fond d’œil, visibles sous la forme de dépôts jaunâtres sous la rétine et de modifications pigmentaires (hyper ou hypopigmentations des couches profondes) (figure 1). La prévalence de la MLA est estimée selon les études à 3,1 % entre 40 et 49 ans, 7,1 % avant 54 ans et jusqu’à 15,4 % entre 40 et 49 ans.2 Cette maculopathie peut évoluer vers l’atrophie (aussi appelée DMLA sèche ou atrophie géographique) ou vers la formation de néovaisseaux choroïdiens (forme humide). La forme sèche évolue lentement, sur plusieurs années, alors que la forme humide évolue rapidement avec des symptômes bruyants tels que des métamorphopsies (déformations des lignes droites) et une baisse brutale de la vision centrale (scotome, plus marquée en cas d’hémorragie), dus à un œdème maculaire par exsudation des néovaisseaux. La prévalence des formes avancées de la DMLA est de 4,8 % après 65 ans et de 12,2 % après 80 ans au Royaume-Uni.3 En Europe, une méta-analyse rapporte une prévalence des formes avancées de 1,4 % à 70 ans, 5,6 % à 80 ans et atteignant 20 % à 90 ans.4 La prévalence de la forme exsudative est légèrement plus élevée chez les femmes.4
Forme précoce et tardive de la DMLA
A ce jour, seule la forme humide, exsudative, est accessible à un traitement. En effet, depuis 2004, différents types de molécules neutralisant les effets du VEGF ont été développés et sont approuvés et commercialisés pour l’administration intraoculaire. Plus de douze études cliniques randomisées, incluant 5496 participants atteints de DMLA exsudatives, confirment que la neutralisation du VEGF par des protéines thérapeutiques intraoculaires change l’évolution naturelle de la maladie, réduisant non seulement le nombre de patients perdant plus de trois lignes d’acuité visuelle, mais augmentant également ceux qui gagnent plus de trois lignes.5 Cette remarquable efficacité est obtenue au prix d’injections intraoculaires fréquemment répétées et difficilement réalisables en dehors d’études cliniques et pendant plusieurs années, conduisant à des résultats moins optimistes en vie réelle sur le long cours.6,7 De multiples stratégies destinées à réduire le besoin de ré-injections sont testées ; elles visent à modifier chimiquement les molécules et à déterminer le système optimal permettant la libération prolongée intraoculaire d’anti-VEGF,8,9 incluant des stratégies de thérapie génique virale ou non virale.10 Mais des études suggèrent que la neutralisation du VEGF intraoculaire pourrait exposer à long terme à une augmentation de l’atrophie.11
Les anti-VEGF ont changé le pronostic de la DMLA exsudative et ouvert la voie des injections intraoculaires en routine. Mais, le VEGF n’est pas l’unique cible moléculaire dans la DMLA exsudative, ouvrant le champ du possible à d’autres voies thérapeutiques, en particulier celles permettant de réduire de façon stable les vaisseaux anormaux sans altérer la vascularisation physiologique. Pour prévenir ou retarder l’évolution de la DMLA sèche, qui représente la moitié des cas, aucun traitement n’a, à ce jour, démontré son efficacité.
Le système du complément est composé de plus de 30 protéines qui s’activent en cascade pour aboutir in fine à l’élimination de cellules apoptotiques et de pathogènes.12 Le complément peut être activé par trois voies : la voie classique, la voie des lectines et la voie alterne. Les trois induisent la conversion de C3 en C3b, formant la C3 convertase puis la formation de C3a et C5a, des anaphylatoxines, et du complexe C5b-9 ou complexe d’attaque membranaire (CAM), pore cellulaire capable de lyser des pathogènes et de réguler de multiples fonctions des cellules nucléés (figure 2).13
Voie du complément
La voie classique est activée par des IgM, IgG et la CRP (protéine C-réactive) et la voie des lectines par l’interaction de ces dernières avec des motifs glucidiques des membranes bactériennes. En revanche, la voie alterne est amorcée par l’hydrolyse spontanée d’un lien thioester dans le C3 pour former C3(H2O) dont l’interaction avec le facteur B (FB) change sa conformation et permet au facteur D (FD) de le cliver formant un complexe avec C3 qui acquiert une activité C3 convertase, laquelle forme plus de C3b qui se lie au FB et crée une boucle d’amplification du système. La voie alterne amplifie ainsi les autres voies par auto-activation en phase fluide et serait responsable de 80 à 90 % de la formation de C5a et du CAM après activation des autres voies.14,15
Afin de limiter cette auto-activation du complément, la voie alterne est finement contrôlée par le facteur H, protéine de 155 KD (kilodaltons) très abondante dans le sérum, formée de 20 modules, aussi appelés protéines de contrôle du complément ou CPP. Les différents CPP agissent sur différentes fractions du complément et à différents niveaux d’activation, assurant une régulation complexe de l’activation du complément, non seulement en phase fluide mais également quand les protéines du complément sont liées à la matrice extracellulaire ou sur les membranes cellulaires (figure 2). Les CPP 6, 7 et 19-20 sont alors requis, car ils se lient aux polyanions comme les héparanes sulfate protéoglycanes.16,17
Dès les années 2000, deux types de travaux contribuent à établir un lien entre la cascade du complément et la pathogénie de la DMLA. D’une part, des protéines du complément sont identifiées dans des yeux post mortem de patients atteints de DMLA.18 D’autre part, en 2005, deux études génétiques paraissent dans la revue Science, démontrant par des techniques pangénomiques qu’un variant polymorphique dans le gène codant CFH confère une forte susceptibilité pour les deux formes de DMLA.19–21 D’autres études ont confirmé cette association dans diverses populations, mais pas dans la population asiatique. Plus spécifiquement, une mutation de T en C sur l’exon 9 du CFH, résultant en un échange de tyrosine (Y) à la place d’une histidine (H) en position 402 située dans le CCP7 du CFH, est un facteur de susceptibilité fort pour la DMLA avec des odds ratio de 2 à 3 chez les individus hétérozygotes et de 5-6 chez les individus homozygotes.22 D’autres variants dans des protéines impliquées dans la voie du complément ont ensuite été associés à la DMLA renforçant cette hypothèse (C3, FB, FI).23,24 Il faut souligner que d’autres variants génétiques de susceptibilité, dans des gènes codant des protéines indépendantes de la voie du complément, sont aussi associés à certaines formes de DMLA et pourraient jouer un effet synergique avec le complément, en particulier les gènes HTRA1 et ARMS2.23
Il est important de noter que le CFH oculaire ne provient pas uniquement du foie, mais qu’il est produit localement par les cellules oculaires, suggérant un rôle local spécifique important.25,26 Bien que le risque génétique soit établi, les conséquences fonctionnelles exactes du variant Y402H et plus généralement de l’activation de la voie alterne du complément sur la pathogénie de la DMLA restent imparfaitement comprises.
De nombreuses études ont tenté d’établir un lien entre le CFH, l’activation de la voie alterne du complément et la DMLA en utilisant des modèles animaux murins, modèles imparfaits par nature puisque les rongeurs ne possèdent pas de macula. Dans des modèles de DMLA exsudative, où la néovascularisation choroïdienne est induite par rupture de la membrane de Bruch par un laser, l’inhibition de l’activité du CFH par transgenèse ou pharmacologiquement,27,28 ou par la production locale de facteur B29 accroît la formation du CAM, la production de C5a et la néovascularisation. A l’inverse, l’inhibition de la voie alterne réduit la néovascularisation.30 Ces expériences mettent en évidence un lien de causalité entre l’activation de la voie alterne et la formation de néovaisseaux dans les modèles murins sans établir les mécanismes moléculaires. Les animaux invalidés pour le CFH présentent avec l’âge une réduction des photorécepteurs, des altérations de l’activité rétinienne et des anomalies des cellules de l’épithélium pigmentaire de la rétine qui récapitulent de façon incomplète la pathologie de la DMLA.31 D’autres modifications génétiques permettant de produire des animaux qui expriment la forme mutée du CFH chez la souris, induisent des modifications phénotypiques de l’épithélium compatibles avec celles observées au cours de la DMLA.32 Par ailleurs, le CFH protège de la dégénérescence rétinienne induite par des stress oxydatifs divers et en particulier la fumée de cigarette, facteur de risque reconnu de DMLA.33–35
La mutation Y402H touche le domaine 7 qui n’est pas impliqué directement dans la régulation de l’activité de la C3-convertase en phase fluide, ce que confirment la plupart des études qui ne trouvent pas d’hyperactivation de la voie du complément systémique chez les patients présentant la variant CFH Y402H. Par contre, le domaine 7 est associé à la liaison du CFH aux protéoglycanes et donc aux membranes basales, pouvant expliquer une réduction du contenu en CFH dans la membrane de Bruch chez les patients avec une DMLA, porteurs du variant Y402H,36 associée à une augmentation de dépôt de CAM dans les cellules endothéliales de la choriocapillaire et une réduction de l’épaisseur de la choroïde (figure 3).37 Mais il est peu probable que le CAM induise une lyse directe des cellules endothéliales résidentes et il pourrait être un marqueur indirect d’une autre conséquence délétère de la réduction du CFH fonctionnel. Le CFH possède en effet d’autres activités, non liées directement à la régulation du complément comme le blocage des effets pro-inflammatoires et oxydants de la malondialdéhyde (MDA), un produit de peroxydation lipidique retrouvé en abondance dans les drusens38 et des effets anti-inflammatoires quand il se lie à des fragments monomériques de CRP.39 Dans des yeux post mortem de sujets atteints de DMLA, une augmentation de C5a et de cytokines impliquées dans l’inflammasome a été associée au CFH Y402H40 confirmant que ce variant prédispose à une inflammation locale. Mais le CFH pourrait aussi inhiber l’apoptose des macrophages activés au cours de la DMLA par sa liaison avec le CD47 exprimé à la surface de ces cellules et réguler négativement l’angiogenèse.41 Le système du complément régule donc de façon physiologique de multiples fonctions rétiniennes non encore complètement élucidées et son rôle dans la pathogénie de la DMLA reste à préciser.
Pathogénie de la DMLA
Depuis 2005 et malgré une compréhension imparfaite du rôle joué par une activation mal régulée de la voie du complément dans l’œil, des stratégies thérapeutiques ont été tentées en clinique pour traiter les formes sèches ou humides de la DMLA. Le tableau 1 résume les différentes études et leur état d’avancement. Dans la DMLA sèche, l’efficacité a été évaluée sur la progression de zone d’atrophie, mesurée sur des photographies du fond d’œil en autofluorescence (figure 2). La majorité des études randomisées n’ont pas atteint ce critère principal d’efficacité, que le médicament soit administré localement ou par voie systémique.
Principales molécules régulant la voie du complément testées pour traiter la DMLA
La première étude a été menée par Alcon avec un inhibiteur de C3 administré par voie intravitréenne, dans une formulation à libération prolongée sur 6 mois. L’éculizumab (Alexion), un anticorps monoclonal humanisé anti-C5 administré par voie systémique qui prévient le clivage de C5 en C5a et C5b, n’a pas montré d’efficacité dans la progression de l’atrophie à 6 mois.42 Le lampalizumab est un anticorps monoclonal qui bloque le facteur D, lequel active le facteur B et induit l’activation de la C3 convertase et la boucle amplificatrice de la voie alterne. La publication des résultats positifs de l’étude de phase 2 (étude Mahalo) a suscité beaucoup d’espoir. L’étude incluant 129 patients atteints de DMLA sèche, traités pendant 18 mois avec une injection mensuelle ou bimensuelle intravitréenne de lampalizumab ou un placebo, avait montré une réduction de 20 % de la progression de l’atrophie.43 Pourtant, en été 2017, le laboratoire a rapporté que l’étude de phase 3 (étude Spectri), qui avait inclus 1800 participants dans 20 pays, n’avait pas atteint son principal critère d’efficacité. Les résultats de la deuxième étude de phase 3 (étude Chroma) sont attendus cet hiver.
Dans l’intervalle, Apellis Phamaceuticals a annoncé des résultats positifs dans un essai de phase 2 avec APL-2, une molécule de nature peptidique qui bloque C3 et donc non seulement la voie alterne d’activation du complément, mais également la voie classique. Plusieurs études de phase 3 vont débuter dans les formes sèches et humides de la DMLA.
La répétition des échecs d’études ciblant des molécules différentes dans la voie d’activation du complément mérite réflexion. Le lien entre la voie du complément et la DMLA est avéré par des études génétiques solides et reproduites dans différentes populations. La synthèse et la présence de fractions du complément ont été confirmées sur des yeux humains post mortem. Les modèles animaux confirment qu’une régulation anormale de la voie alterne du complément induit des altérations rétiniennes compatibles avec la pathologie humaine.18,21,44 La cible est donc validée.
Il y a plusieurs possibilités pour expliquer les échecs : 1) la voie du complément joue un rôle dans la DMLA mais n’est pas l’élément déterminant, c’est une conséquence indirecte mais pas la cause première des lésions observées ; 2) le système est complexe et la molécule optimale à cibler dans la cascade du complément n’a pas été encore identifiée ; 3) ce sont toutes les voies d’activation qu’il faut bloquer, stratégie adoptée par Appelis et 4) le CFH est une protéine essentielle dans la rétine, pas seulement par son activité régulatrice de la voie alterne, mais également par des activités antioxydantes que les différentes molécules testées n’ont pas compensées et, dans ce cas, il faudrait supplémenter en CFH non muté.
Intervenir sur la cascade du complément dans la DMLA reste une option valide. Elle repose sur des fondements scientifiques et pourrait permettre de traiter les formes sèches et humides. Mais les expériences passées semblent indiquer que des études fondamentales sont encore requises pour mieux élucider le rôle joué par le CAM, le CFH et l’inflammation dans l’atrophie et l’angiogenèse maculaire.
L’année 2017 a été marquée par les résultats négatifs de plusieurs études dans le traitement de la DMLA : l’étude Spectri dans la DMLA sèche, mais aussi deux autres essais de phase 3 visant à évaluer l’effet de la neutralisation du PDGF en association aux anti-VEGF dans la DMLA humide. Grâce à ces essais, des étapes importantes ont été franchies, en particulier dans l’acceptation par les autorités réglementaires qui approuvent les médicaments, de critères d’efficacité morphologiques et non fonctionnels dans la DMLA humide. Ceci permet de raccourcir la durée des études dans une pathologie qui évolue lentement sur des années.
Par ailleurs, des résultats encourageants ont été rapportés dans la réduction de la fréquence des injections grâce à l’utilisation d’un nouvel anti-VEGF développé par Novartis pour traiter la DMLA néovasculaire.
Dans la rétine, comme dans d’autres tissus, le stress oxydatif et l’inflammation contribuent à la formation de dommages qui se cumulent avec l’âge. La capacité à limiter les lésions irréversibles qui peuvent en résulter dépend de facteurs génétiques et environnementaux (figure 3). Intervenir plus tôt et plus spécifiquement, de façon personnalisée, sera probablement la voie du futur. Dans l’intervalle, les études sont formelles, fumer contribue au développement de la DMLA. Stopper le tabac à temps reste une mesure préventive à préconiser.
Ce que l’on savait déjà : la DMLA néovasculaire peut être stabilisée par des injections intraoculaires d’anti-VEGF, mais il n’y a pas de traitement pour retarder l’évolution de la DMLA atrophique. En 2005, il a été montré qu’un variant du CFH, régulateur de la voie alterne du complément, est un facteur de susceptibilité fort des deux formes des DMLA. La neutralisation de l’activité des fragments C3 ou C5 du complément s’est avérée inefficace dans les deux formes de DMLA. Une étude de phase 2, testant le lampalizumab, un anticorps neutralisant le facteur D, avait montré une efficacité dans la DMLA sèche.
Ce que cela apporte : en 2017, les résultats de la première étude de phase 3 ne confirment pas l’efficacité du lampalizumab dans la DMLA sèche. Cet article analyse les raisons de ces échecs. Un résumé du rôle du complément dans la DMLA.
Développements futurs : la régulation de la voie du complément reste une stratégie pertinente pour prévenir et/ou traiter la DMLA. Une meilleure compréhension des mécanismes d’action du complément dans la rétine permettra d’identifier la meilleure cible moléculaire dans ces régulations complexes.
