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ISO 690 Landau, R., Irion, O., Données récentes sur la physiopathogénie de la pré-éclampsie et recommandations pour la prise en charge, Rev Med Suisse, 2005/004 (Vol.1), p. 290–295. DOI: 10.53738/REVMED.2005.1.4.0290 URL: https://www.revmed.ch/revue-medicale-suisse/2005/revue-medicale-suisse-4/donnees-recentes-sur-la-physiopathogenie-de-la-pre-eclampsie-et-recommandations-pour-la-prise-en-charge
MLA Landau, R., et al. Données récentes sur la physiopathogénie de la pré-éclampsie et recommandations pour la prise en charge, Rev Med Suisse, Vol. 1, no. 004, 2005, pp. 290–295.
APA Landau, R., Irion, O. (2005), Données récentes sur la physiopathogénie de la pré-éclampsie et recommandations pour la prise en charge, Rev Med Suisse, 1, no. 004, 290–295. https://doi.org/10.53738/REVMED.2005.1.4.0290
NLM Landau, R., et al.Données récentes sur la physiopathogénie de la pré-éclampsie et recommandations pour la prise en charge. Rev Med Suisse. 2005; 1 (004): 290–295.
DOI https://doi.org/10.53738/REVMED.2005.1.4.0290
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articles thématiques : angiologie/hémostase
26 janvier 2005

Données récentes sur la physiopathogénie de la pré-éclampsie et recommandations pour la prise en charge

DOI: 10.53738/REVMED.2005.1.4.0290

Maternal hypertension and proteinuria after 20 weeks gestation defines preeclampsia. Severe preeclampsia is defined by severe hypertension or massive proteinuria, with or without symptoms or altered laboratory tests. With an incidence of 4-7%, preeclampsia remains a major cause of maternal and neonatal morbidity and mortality.

Admission into a hospital is crucial to monitor both mother and fetus. The only treatment is delivery. Management of blood pressure and prevention of eclampsia with magnesium sulfate is indicated in severe preeclampsia. Despite numerous studies attempting to elucidate the exact etiopathogenesis of this complex multifactorial disease, prediction or prevention of preeclampsia is not available. Preeclampsia has been named the «disease of theories» and remains to date a challenging enigma for the scientific community.

Résumé

La pré-éclampsie se définit par l’apparition d’une hypertension artérielle et protéinurie dès 20 semaines de gestation. Avec une hypertension et protéinurie sévères, ou des signes cliniques et perturbation d’examens paracliniques, le diagnostic de pré-éclampsie sévère est posé. La pré-éclampsie dont l’incidence est de 4-7%, reste une des causes majeures de morbidité et mortalité maternelles, fœtales et néonatales. L’admission en milieu hospitalier est primordiale pour assurer le suivi maternel et fœtal. Le seul traitement reste l’ac-couchement. Une prévention de l’éclampsie par sulfate de magnésium est de règle en cas de pré-éclampsie sévère. Malgré de nombreuses études scientifiques cherchant à élucider la physiopathogénie de ce syndrome, il n’est pas possible de prédire ou prévenir la pré-éclampsie, surnommée la «maladie des théories».

INTRODUCTION

La pré-éclampsie et l’éclampsie étaient déjà décrites par les plus anciennes civilisations. Malgré des efforts considérables de la part de la communauté scientifique, l’étiologie complexe et certainement multifactorielle de ce syndrome reste encore insuffisamment comprise. La pré-éclampsie affecte 4 à 7% des femmes enceintes, et reste une des causes majeures de morbidité et mortalité maternelles. L’étiologie de la pré-éclampsie restant mal connue, aucune mesure prédictive ni préventive n’existent à ce jour. Le diagnostic d’une pré-éclampsie impose une hospitalisation pour une étroite surveillance maternelle et fœtale et la mise en oeuvre de mesures thérapeutiques. L’accouchement doit être envisagé dans les meilleurs délais avec stabilisation de la tension artérielle et prévention de l’éclampsie par sulfate de magnésium (MgSO4).

DÉFINITIONS ET DIAGNOSTICS (SELON LES DIRECTIVES DE L’AMERICAN COLLEGE OF OBSTETRICS AND GYNECOLOGY, ACOG, 2002)1

  • Hypertension gravidique: hypertension systolique ≥ 140 mmHg ou hypertension diastolique ≥ 90 mmHg, survenant après 20 semaines de grossesse

  • Pré-éclampsie :hypertension systolique ≥ 140 mmHg ou hypertension diastolique ≥ 90 mmHg AVEC protéinurie (≥ 0,3 g/24h, ou 1+ au stix urinaire), survenant après 20 semaines de grossesse

  • Pré-éclampsie sévère: hypertension artérielle sévère (pression artérielle systolique ≥ 160 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg), ET/OU protéinurie sévère (≥ 5 g/24h, ou 2+ sur stix urinaire), avec ou sans signes cliniques (céphalées, troubles visuels, barre épigastrique, nausées, dyspnée, oligurie) ou altérations d’examens paracliniques (perturbation des tests hépatiques, thrombopénie) survenant après 20 semaines de grossesse. En cas d’hémolyse, avec élévation des tests hépatiques et de thrombopénie (< 100 000 plaquettes), le diagnostic de HELLP (Hemolysis, Elevated Liver enzymes and Low Platelets) est posé.

Il existe des formes graves de pré-éclampsie dont le début peut être relativement atypique chez une femme dont l’évolution de la grossesse était parfaitement harmonieuse jusque là. Ainsi toutes céphalées violentes, troubles visuels, douleurs épigastriques, doivent immédiatement faire contrôler la pression artérielle, rechercher une protéinurie, pratiquer une numération plaquettaire et doser les transaminases hépatiques.

ASPECTS THÉRAPEUTIQUES

Il est important de faire la distinction entre une pré-éclampsie modérée et sévère et de tenir compte de l’âge gestationnel afin de décider de l’attitude obstétricale. En effet, s’il s’agit d’une pré-éclampsie modérée se présentant avant 34 semaines de grossesse (âge gestationnel auquel le fœtus est présumé avoir acquis une maturité pulmonaire), il sera plus judicieux d’effectuer d’abord une maturation pulmonaire fœtale avec une cure de corticoïdes pendant 48 heures puis de déclencher le travail afin de terminer la grossesse. En revanche, si la mère présente une pré-éclampsie sévère, l’état hémodynamique (hypertension artérielle sévère avec vasoconstriction et hypovolémie relative, voire oligurie), l’apparition d’une thrombopénie ou d’une perturbation des tests hépatiques, vont nécessiter que l’accouchement se fasse dans des plus brefs délais quel que soit l’âge gestationnel. De même, si le fœtus présente des signes de souffrance (échographie, Doppler, cardiotocogramme), l’indication à une césarienne en urgence sera posée.

L’introduction d’un traitement antihypertenseur doit être prudente, car la perfusion utéro-placentaire doit être préservée, et une réduction trop rapide de la pression artérielle maternelle peut être délétère. Le médicament de choix est le labétolol (alpha et béta-bloqueur) qui permet de traiter l’état hyper-sympathique caractéristique de la pré-éclampsie sans altérer la perfusion utéro-placentaire.

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Le sulfate de magnésium est le médicament de choix afin de prévenir une éclampsie. Quoique possédant un effet vasodilatateur, le MgSO4 n’est pas considéré comme un traitement antihypertenseur, et l’effet hypotenseur n’est en général que transitoire.

Plusieurs essais randomisés ont démontré la supériorité du MgSO4 sur le placebo ou sur d’autres médicaments pour réduire le risque de survenue ou de récidive de la crise éclamptique. L’usage de ce médicament a permis de diminuer la mortalité maternelle.2-4

PHYSIOPATHOGÉNIE DE LA PRÉ-ECLAMPSIE

Un modèle à deux étapes a été proposé pour expliquer le développement d’une pré-éclampsie. En premier lieu, on note un défaut de placentation, puis plus tardivement, une réaction endothéliale maternelle généralisée (figure 1).5 Dans la grossesse normale, les artères spiralées maternelles se dilatent suite à l’invasion de leur paroi par le trophoblaste. Dans la pré-éclampsie, ce remodelage ne serait pas total,6,7 avec des artérioles spiralées de calibre anormalement petit (40% du diamètre des grossesses normales). L’hypoxie placentaire qui en résulte serait le primum movens de la pré-éclampsie.

Figure 1.

Représentation de l’étiologie de la pré-éclampsie5

La seconde étape consiste en la transition en une maladie maternelle systémique avec réduction de la perfusion de tous les organes et leur défaillance potentielle. Une dysfonction endothéliale,8 une augmentation du stress oxydatif9 et une réaction inflammatoire excessive10 semblent tous impliqués. La relation de causalité entre le primum movens constitué par l’ischémie/hypoxie placentaire et les anomalies maternelles vasculaires, endothéliales et biologiques observées reste encore un domaine d’investigation important.11 Il est évident que l’insuffisance placentaire ne peut à elle seule expliquer la survenue de pré-éclampsie, puisqu’en cas de retard de croissance fœtale intra-utérine (RCIU) il est commun de retrouver une implantation placentaire anormale, sans qu’il n’y ait nécessairement de pré-éclampsie chez la mère. Il se pourrait donc qu’un défaut placentaire en association avec des facteurs environnementaux, immunologiques, ou génétiques soit la cause du «syndrome pré-éclampsie».

Plusieurs mécanismes potentiels pourraient expliquer la survenue de l’hypertension artérielle caractérisant la pré-éclampsie. L’attention s’est portée plus particulièrement sur le rôle de facteurs vasculaires et facteurs pro-inflammatoires, tels que la formation diminuée de vasodilatateurs endogènes (prostacyclines, oxide nitrique ou NO), l’augmentation de production de vasoconstricteurs (endo-théline, thromboxane), l’augmentation de la réactivité vasculaire à l’angiotensine II, et la sécrétion de cytokines (TNF-α, IL-6), qui altéreraient le tonus vasculaire (figure 2).

Figure 2.

Mécanismes impliqués dans la survenue d’une HTA dans la pré-éclampsie12

FACTEURS GÉNÉTIQUES

Le consensus actuel est qu’il n’existe pas de «gène de la pré-éclampsie», et que de nombreux loci polymorphiques sur le génome doivent contribuer à créer un profil génétique à risque. Le modèle le plus plausible est celui d’une susceptibilité génétique conférée tant par la mère que par le fœtus (profil génétique paternel).13 De nombreux gènes ont été considérés comme étant candidats, soit parce qu’ils interviennent dans l’homéostasie foeto-maternelle (concept d’immuno-génétique),14 soit parce qu’ils résultent en une thrombophilie ou qu’ils influencent la réactivité vasculaire.15 La liste des gènes-candidats est longue, et de nombreuses études contradictoires ont été publiées ces 10 dernières années. L’existence d’une importante variabilité génétique inter-éthnique explique peut-être cette discordance de résultats.

Il est également possible que les gènes associés avec la pré-éclampsie ne prédisposent pas au «syndrome pré-éclampsie» dans son ensemble, mais augmentent seulement le risque de développer une HTA, signe clinique qui va ensuite orienter vers le diagnostic de pré-éclampsie. Ceci explique peut-être pourquoi les deux gènes-candidats dont l’association semble la plus significative, le eNOS16-18 et l’angiotensinogène,19,20 sont des gènes impliqués également dans le développement d’une HTA. Toutefois, si cette hypothèse se confirme, ceci suggère que la définition de la pré-éclampsie devrait être revue en tenant compte de paramètres biochimiques survenant plus précocement dans le développement du syndrome, plutôt que de dépendre de la survenue d’une HTA qui apparaît souvent tardivement dans la maladie. Finalement, même si l’application clinique de telles études génétiques ne paraît pas évidente, l’espoir à moyen terme est d’appliquer la pharmaco-génétique à la prédiction et au traitement de la pré-éclampsie. A plus long terme, une telle information sur la génétique de la pré-éclampsie pourrait conduire à de nouvelles stratégies thérapeutiques, basées notamment sur les mécanismes moléculaires spécifiques qui contrôlent le défaut de placentation, la dysfonction endothéliale, et les altérations de la réactivité vasculaire.

MARQUEURS BIOLOGIQUES

Sur le plan hémodynamique, plusieurs tests à la recherche de modifications de la réactivité vasculaire, avant même la survenue d’une hypertension et d’une protéinurie ont été examinés. Gant avait démontré dans les années 1970, que les femmes qui allaient développer une pré-éclampsie avaient une réponse altérée à l’angiotensine II en début de grossesse (absence d’hyporéactivité à l’angiotensine II) ; en raison de son coût et du caractère agressif de ce test, celui-ci n’a jamais été retenu dans la pratique courante.21 La mesure continue de la pression artérielle pendant 24 heures pendant le second trimestre ne semble avoir qu’une sensibilité approximative de 20% et une valeur prédictive positive faible.22 La persistance après la 24e semaine d’un notch au niveau des artères utérines lors de mesures Doppler a également fait l’objet d’études23 cherchant à déterminer la sensibilité et la valeur prédictive de ce signe, sans que celui-ci ne puisse être retenu comme test prédictif fiable.24

De nombreuses protéines ont été mesurées pendant la grossesse dans le but d’identifier des marqueurs biologiques qui précéderaient la survenue des symptômes. L’élé-vation du taux plasmatique de le fibronectine cellulaire est concomitante à la survenue des symptômes, rendant sa mesure peu utile comme test prédictif.25 D’autres marqueurs,26 notamment l’acide ascorbique, témoin du status oxydatif, la leptine et le PGF (placental growth factor), reflets d’une insuffisance placentaire, et l’acide urique ont semblé être prédictifs dès la 24e semaine. Tous les autres marqueurs se sont avérés être de faible valeur prédictive, soit parce que l’altération des taux mesurés apparaît simultanément au diagnostic de pré-éclampsie, soit parce que le test est peu fiable (β-HCG, index urinaire de calcium/créatinine, protéine C-réactive, produits du métabolisme osseux).

Plus récemment, un facteur angiogénique circulant, la soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt-1), qui lie le placental growth factor (PlGF) et le vascular endothelial growth factor (VEGF), a été identifié comme étant potentiellement un facteur causal.27 Cette protéine pourrait servir de test prédictif dès le 1er trimestre.

FACTEURS DE RISQUE ET PRÉVENTION

La prévention de la pré-éclampsie constituerait un progrès majeur pour la pratique obstétricale et les soins anté-nataux, la prévention primaire n’étant pas possible. En ce qui concerne la prévention secondaire, ni les suppléments calciques, ni l’aspirine n’ont été démontrés efficaces dans les grands essais randomisés; il est possible que l’apport oral de vitamine C et E, en améliorant le stress oxydatif, puisse prouver son bénéfice dans des études futures.28 Dans le cas des thrombophilies, l’aspirine et les héparines ont été recommandées.

CONCLUSIONS

La multitude des systèmes impliqués dans la physiopathologie de la pré-éclampsie et leurs interactions complexes constitue un défi intriguant. Tant que la physiopathogénie exacte de la pré-éclampsie ne sera pas déterminée, il sera difficile de proposer des mesures prédictives et préventives ainsi qu’une thérapeutique pour les femmes présentant une pré-éclampsie. En revanche, en examinant les profils génétiques retrouvés parmi les femmes ayant développé une pré-éclampsie, et en identifiant les facteurs de risques et les marqueurs biologiques, il sera peut-être possible de compléter le puzzle et de reconstruire toutes les cascades biochimiques et physiopathologiques. Rappelons que la pré-éclampsie a été appelée la «maladie des théories».

Facteurs de risque pour la pré-éclampsie29

Pour le clinicien, il reste important de détecter dès que possible l’apparition des symptômes d’une pré-éclampsie. La prise en charge nécessite une hospitalisation avec surveillance maternelle et fœtale rapprochées, incluant le monitoring du status cardiovasculaire maternel, une hydratation prudente et un traitement antihy-pertenseur si la tension dépasse 150/100 ainsi qu’une prophylaxie de l’éclampsie par sulfate de magnésium. L’accouchement sera immédiat ou différé pour permettre une maturation pulmonaire fœtale par glucocorticoïdes en fonction de l’évolution maternelle et fœtale ainsi que de l’âge gestationnel.

Implications pratiques

> La pré-éclampsie reste une des causes principales de morbidité et de mortalité maternelle et périnatale

> Si certains facteurs de risque sont connus, comme la nulliparité, l’obésité, l’hypertension ou les maladies rénales préexistantes, les maladies auto-immunes et les thrombophilies, ainsi que les grossesses gémellaires, il n’existe pas aujourd’hui de test de dépistage satisfaisant

> Lorsque la maladie est avérée, le seul traitement connu est l’accouchement pour éviter des complications potentiellement sévères pour la mère (éclampsie, hémorragie cérébrale, insuffisance rénale, syndrome de HELLP) ou pour le nouveau-né (insuffisance placentaire, retard de croissance intra-utérin et décès)

> Lorsque la pré-éclampsie est diagnostiquée et que l’accouchement est en cours, des mesures palliatives visant à stabiliser la tension artérielle (bêta-bloquants) et à prévenir la crise d’éclampsie (sulfate de magnésium) sont indiquées. Le traitement doit être entrepris dans un centre hospitalier de référence et considéré comme une urgence. Il est important d’exclure le syndrome de HELLP (hémolyse, enzymes hépatiques élevés et thrombocytopénie)

> En cas de grande prématurité, il est possible de reporter l’accouchement de 48 heures si la situation clinique le permet afin d’effectuer une maturation pulmonaire fœtale

Auteurs

Ruth Landau

Service d’Anesthésiologie Département APSIC HUG,
1211 Genève 4
ruth.landau@hcuge.ch

Olivier Irion

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