Le tramadol : un analgésique atypique
Rev Med Suisse
2001; volume -3.
338
Le tramadol est un analgésique appartenant au palier 2 de l'échelle du traitement de la douleur proposée par l'Organisation mondiale de la santé (OMS). Un traitement au tramadol devrait donc être instauré après l'absence de résultats avec des analgésiques tels que le paracétamol ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et avant de débuter la morphine ou un autre opiacé. Le tramadol (Tramal®, Tramadolor-Mépha®) présente-t-il des avantages par rapport à d'autres analgésiques du palier 2 tels que la codéine, la buprénorphine (Temgésic®) ou le dextropropoxyphène (Dépronal®) ? Cet article tente de faire le point à ce sujet.Modes d'action du tramadolLe tramadol n'a qu'une affinité modérée pour le récepteur aux opiacés de type m. Par contre, parmi les cinq métabolites du tramadol, le O-déméthyl-tramadol (métabolite M1) a une affinité 700 fois supérieure pour ce sous-type de récepteur.1 L'affinité de ce métabolite est toutefois plus faible que celle de la morphine.2 Le tramadol commercialisé est en fait un mélange racémique de deux stéréoisomères, le (+)- et le (-)-tramadol, qui génèrent différents métabolites après métabolisation hépatique. Un effet agoniste au niveau du récepteur m n'est observé qu'avec un seul isomère, le (+)-O-déméthyl-tramadol.3La formation du métabolite M1 est assurée par le cytochrome P450 2D6,4 dont il existe un polymorphisme génétique de son expression dans la population. Environ 8% de la population caucasienne présentent un déficit d'expression de ce cytochrome, ce qui se traduit par un taux plus bas du métabolite M1 et une plus faible réponse à l'effet antalgique du tramadol,5 tout au moins lorsque cet analgésique est administré per os. L'effet analgésique de la codéine, qui est dépendant de sa transformation en morphine, est lui totalement absent chez les métaboliseurs lents.6Chez l'animal de laboratoire, l'effet analgésique du tramadol est essentiellement dû à un effet agoniste au niveau des récepteurs aux opiacés, car il est aboli par des antagonistes tels que la naloxone,7 alors que chez l'humain, l'effet de 100 mg de tramadol n'est que partiellement réduit par cet antagoniste.8 Un mécanisme additionnel, non opioïde, dépendant des monoamines a très tôt été évoqué.9Le tramadol inhibe le recaptage de la noradrénaline et de la sérotonine.9 Il possède donc un mécanisme d'action similaire à celui des antidépresseurs tricycliques ou de la venlafaxine (Efexor®), plus récemment mis sur le marché. Des propriétés antidépressives du tramadol ont d'ailleurs été mises en évidence chez l'animal de laboratoire.10 Cette propriété particulière semble participer à l'effet antalgique, puisque des antagonistes des récepteurs a2-adrénergiques, tels que la yohimbine, réduisent l'effet analgésique du tramadol dans un modèle expérimental de douleur chez l'homme.11 L'effet du tramadol sur le recaptage de la sérotonine est essentiellement dû à l'un des isomères de la molécule mère, le (+)-tramadol, et marginalement au métabolite M1.12 Le (-)-tramadol inhibe pour sa part le recaptage de la noradrénaline.13En complément de l'effet du tramadol sur le recaptage des monoamines, cette substance stimule la libération de la noradrénaline et de sérotonine.12,13 D'autres propriétés pharmacologiques ont été mises en évidence, comme par exemple un effet anti-inflammatoire,14 mais il n'est pas établi que cet effet soit important chez l'humain.PharmacocinétiqueLa biodisponibilité orale du tramadol est de 70% lorsqu'il est présenté en gouttes15 ou en comprimés.16 Le pic plasmatique n'est atteint qu'après environ 70 minutes,15 ce qui suggère que le tramadol oral n'est certainement pas le médicament de choix lorsqu'il s'agit de combattre rapidement un état douloureux. Le pic plasmatique est retardé chez les patients âgés de plus de 75 ans.17 La demi-vie d'élimination du tramadol est de l'ordre de 6 heures, alors que celle du métabolite M1 est d'environ 7,5 heures ; elle est prolongée chez les patients présentant une insuffisance hépatique, chez qui la demi-vie peut atteindre 13 heures pour le tramadol, et 19 heures pour le métabolite M1. La littérature à notre disposition ne relève toutefois que peu d'expérience clinique avec le tramadol lors d'insuffisance hépatique. Chez les patients âgés, l'élimination du tramadol est retardée et sa biodisponibilité est accrue.17 L'élimination des métabolites et du tramadol inchangé (30% de la dose) est principalement effectuée par voie rénale. Un cas de dépression respiratoire a été décrit chez un patient traité par du tramadol et présentant une insuffisance rénale.18 La durée de l'effet analgésique est de 3 à 7 heures lors d'administration itérative.DosesLes doses de tramadol ayant fait l'objet d'études sont de l'ordre de 50-100 mg toutes les 4-6 heures, avec une dose maximale quotidienne de 400 mg. Chez les patients âgés de plus de 75 ans, la dose maximale est de 300 mg par jour. En cas d'insuffisance rénale (ClCr
Utilisation cliniqueDouleurs aiguësDans des douleurs postopératoires, le tramadol (suppositoires à 100 mg) a été comparé à une association paracétamol (1000 mg) et codéine (20 mg), administrés toutes les 6 heures. Bien que l'efficacité antalgique des deux thérapies soit identique au cours des 42 heures qui ont suivi l'opération, la fréquence de nausées est particulièrement élevée dans le groupe tramadol (84%), nécessitant une médication antiémétique chez 42% des patients, alors que seuls 31% des patients traités par l'association paracétamol/codéine ont présenté des nausées, traitées dans 16% des cas.19 Chez des patients devant subir une craniotomie, l'administration de tramadol (50-75 mg i.m.) a également été moins bien tolérée que la codéine (60 mg i.m.), tout en étant moins efficace.20 Une étude menée chez des patients ayant subi une intervention chirurgicale abdominale et dont l'antalgie par pompe PCA (patient-controlled analgesia) était réalisée soit par de la morphine, soit par du tramadol a montré une efficacité antalgique similaire, mais la fréquence de nausées a été plus élevée dans le groupe tramadol.21 L'utilisation du tramadol en péri- et postopératoire a récemment fait l'objet d'une revue très complète.17Une méta-analyse regroupant 3453 patients et évaluant l'efficacité du tramadol en postopératoire a montré globalement une fréquence dose-dépendante de nausées chez les patients traités avec le tramadol, et une efficacité comparable à celle de substances de référence.22En chirurgie orthopédique, le tramadol a donné des résultats contradictoires. Certains travaux démontrent que le tramadol est bien moins efficace que l'association paracétamol/codéine, alors que d'autres ne trouvent pas de différence entre traitement de référence et tramadol.17En résumé, le tramadol est efficace pour le traitement des douleurs postopératoires et peut représenter une alternative intéressante pour les patients chez qui une dépression respiratoire est à redouter (voir plus bas).Douleurs chroniquesDouleurs cancéreusesLe tramadol est parfois utilisé pour le traitement de douleurs cancéreuses d'intensité faible à moyenne. Dans une étude non randomisée et qui n'a pas été conduite en double aveugle, le tramadol (dose moyenne quotidienne de 428 mg) a été comparé à la morphine (dose moyenne quotidienne de 42 mg). La réduction des symptômes douloureux a été équivalente dans les deux groupes, mais la fréquence de constipation, de symptômes neuropsychologiques et de prurit a été plus élevée chez les patients recevant de la morphine (p
NeuropathiesL'efficacité du tramadol dans les neuropathies diabétiques a été évaluée récemment.24 Soixante-six patients ont reçu un placebo et un nombre équivalent de patients du tramadol quatre fois par jour (dose moyenne quotidienne 210 mg). Un effet statistiquement significatif sur les phénomènes douloureux a été observé après deux semaines et a été maintenu durant six semaines. Ce travail a néanmoins été critiqué, car la fréquence élevée de nausées rapportées chez les patients traités avec le tramadol (23% versus 3% sous placebo) rendait discutable la notion de «double aveugle».25 L'efficacité du tramadol semble être maintenue lorsque le traitement est poursuivi à long terme.26 Dans un article, évaluant l'efficacité de différents médicaments pour le traitement des douleurs neurogènes, le tramadol apparaît comme étant moins efficace que les antidépresseurs tricycliques.27Douleurs rhumatismalesLe tramadol a été comparé au dextropropoxyphène chez des patients atteints d'arthrose de la hanche et du genou. L'efficacité antalgique a été similaire avec les deux types de traitement, mais la fréquence d'effets indésirables a été plus élevée dans le groupe tramadol que dans le groupe dextropropoxyphène.28 Dans cette indication, le tramadol diminue le recours à la consommation d'AINS.29Effets indésirables du tramadolLe profil d'effets indésirables du tramadol se rapproche de celui des opiacés. Les effets les plus fréquemment décrits sont les nausées, le sentiment de vertige, d'étourdissement, des transpirations, ainsi qu'une sécheresse buccale.16 La fréquence d'effets indésirables est extrêmement variable selon les références mentionnées plus haut. D'une manière générale, la voie parentérale semble être moins bien tolérée que la voie orale.17Dépression respiratoireA dose thérapeutique, le tramadol ne déprime que faiblement la respiration, contrairement à des doses équi-analgésiques d'opiacés purs.30 De même, il ne réduit pas la réponse ventilatoire à l'hypoxie.31Nausées, vomissementsDes nausées et des vomissements apparaissent fréquemment chez les patients traités avec le tramadol. Il est probable que la fréquence élevée de ces effets indésirables soit consécutive à la pharmacologie particulière du tramadol, décrite plus haut. En effet, en plus de ses propriétés agonistes sur les récepteurs aux opioïdes, le tramadol inhibe le recaptage de la noradrénaline et de la sérotonine, comme le fait, par exemple la venlafaxine, un antidépresseur connu pour induire une fréquence élevée de nausées et vomissements.32 Certains schémas posologiques ont été proposés pour réduire la survenue de nausées,33 comme par exemple une augmentation de 50 mg tous les trois jours.34 Ces schémas sont naturellement difficiles à appliquer en milieu hospitalier, où l'on fera volontiers appel au métoclopramide (Primpéran ®) pour réduire l'incidence de cet effet indésirable.ConstipationLes opiacés ralentissent le transit intestinal, sans développement tangible de tolérance à cet effet indésirable. Dans ce contexte, le tramadol présente un certain avantage par rapport aux autres opiacés. En effet, lorsqu'il est administré suite à une hystérectomie, il ralentit moins le transit intestinal que la morphine.35 Ces résultats confirment les données obtenues avec des volontaires sains, chez qui le tramadol ne modifie que peu la motilité intestinale.36ConvulsionsOn a observé des convulsions lors de traitement chronique à dose normale ou élevée de tramadol, ainsi que suite à l'administration de la première dose.37 Le risque est augmenté si le patient est traité par d'autres substances qui abaissent le seuil épileptogène, telles que la plupart des antipsychotiques et les antidépresseurs tricycliques.AllergieDes réactions de type anaphylactique ont été décrites suite à l'administration de la première dose de tramadol, ainsi que chez des patients allergiques à la codéine.37Risque de dépendance et d'abusLe risque de dépendance au tramadol est plus bas que celui des opiacés. Les études qui ont suivi la mise sur le marché du tramadol aux Etats-Unis ont montré une incidence de pharmacodépendance de l'ordre de 1,5 sur 100 000 patients exposés au tramadol.38Interactions médicamenteusesLa prise simultanée d'antidépresseurs sérotoninergiques (ISRS) (fluoxétine, Fluctine ® ; sertraline, Zoloft ®, Gladem ® ; citalopram, Seropram ® ; venlafaxine, Efexor ® ; fluvoxamine, Floxyfral ® ; paroxétine, Deroxat ®) et de tramadol peut s'accompagner d'un syndrome sérotoninergique,39,40,41,42 qui est un état pathologique résultant d'une trop grande stimulation sérotoninergique. En particulier, les récepteurs 5-HT1A médullaires et du tronc cérébral seraient impliqués. Etant donné la sévérité de cet effet indésirable (tableau 1), potentiellement létal, il convient d'être particulièrement attentif à cette association. D'autres antidépresseurs tels que la néfazodone (Néfadar ®) ou la trazodone (Trittico ®) devraient également être évités en présence de tramadol. Le syndrome sérotoninergique s'est généralement manifesté de 12 heures à 3 semaines après l'introduction du tramadol.La buspirone (Buspar ®) est un anxiolytique agissant par stimulation des récepteurs 5-HT1A. Sa prescription en présence de tramadol est potentiellement dangereuse.Parmi les 124 cas de crises épileptiques rapportées à la FDA sous tramadol, vingt patients prenaient en association un ISRS.43 Le tramadol n'est donc pas un analgésique de premier choix pour les patients traités par un antidépresseur.ConclusionsLe tramadol est un analgésique doué de propriétés pharmacologiques particulières. D'après les études consultées, il ne semble pas être mieux toléré que d'autres opioïdes faibles tels que la codéine. Le coût des traitements au tramadol est notablement plus élevé que celui des substances de référence (tableau 2).Dans les douleurs aiguës, son efficacité est globalement égale à celle de l'association paracétamol/codéine, alors que sa tolérance est peut-être moins bonne.44 Son faible risque de dépendance peut représenter une alternative intéressante chez les patients présentant un risque d'utilisation abusive. Le tramadol peut également représenter une bonne option thérapeutique aux anti-inflammatoires, lorsque ceux-ci sont contre-indiqués.Relevons encore que l'utilisation de gouttes permet une augmentation progressive de la posologie, tout en assurant une tolérance optimale. Cette forme galénique favorise toutefois la prescription de doses subthérapeutiques, dont l'efficacité n'est pas démontrée.Bibliographie :1 Gillen C, et al. Affinity, potency and efficacy of tramadol and its metabolites at the cloned human mu-opioid receptor. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2000 ; 362 : 116-21.2 Lai J, et al. Tramadol, M1 metabolite and enantiomer affinities for cloned human opioid receptors expressed in transfected HN9.10 neuroblastoma cells. Eur J Pharmacol 1996 ; 316 : 369-72.3 Valle M, et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of the antinociceptive effects of main active metabolites of tramadol, (+)-O-desmethyltramadol and (-)-O-desmethyltramadol, in rats. J Pharmacol Exp Ther 2000 ; 293 : 646-53.4 Paar WD, et al. Polymorphic CYPP2D6 mediates o-demethylation of the opioid analgesic tramadol. Eur J Clin Pharmacol 1997 ; 53 : 235-9.5 Poulsen L, et al. The hypoalgesic effect of tramadol in relation to CYP2D6. Clin Pharmacol Ther 1996 ; 60 : 636-44.6 Sindrup SH, et al. Codeine increases pain thresholds to copper vapor laser stimuli in extensive but not poor metabolizers of sparteine. Clin Pharmacol Ther 1990 ; 48 : 686-93.7 Carlsson KH, Juma I. Effects of tramadol on motor and sensory responses of the spinal nociceptive system in the rat. Eur J Pharmacol 1987 ; 139 : 1-10.8 Collart L, et al. Dualité de l'effet analgésique du tramadol chez l'homme. Schweiz Med Wochenschr 1993 ; 123 : 2241-3.9 Raffa RB, et al. Opioid and nonopioid components independently contribute to the mechanism of action of tramadol, an 'atypical' opioid analgesic. J Pharmacol Exp Ther 1992 ; 260 : 275-85.10 Rojas-Corrales MO, et al. Pindolol, a beta-adrenoceptor blocker/5-hydroxytryptamine (1A/1B) antagonist, enhances the analgesic effect of tramadol. Pain 1998 ; 88 : 119-24.11 Desmeules JA, et al. Contribution of monoaminergic modulation of the analgesic effect of tramadol. Br J Clin Pharmacol 1996 ; 41 : 7-12.12 Bamigbade TA, et al. Actions of tramadol, its enantiomers and principal metabolite, O-desmethyltramadol, on serotonin (5-HT) efflux and uptake in the rat dorsal raphe nucleus. Br J Anaesth 1997 ; 79 : 352-6.13 Halfpenny DM, et al. Effect of tramadol stereoisomers on norepinephrine efflux and uptake in the rat locus coeruleus measured by real time voltammetry. Br J Anaest 1999 ; 83 : 909-15.14 Bianchi M, et al. Effects of tramadol on experimental inflammation. Fundam Clin Pharmacol 1999 ; 13 : 220-5.15 Lintz W, et al. Pharmacokinetics of tramadol and bioavailability of enteral tramadol formulations 4th communication : Drops (without ethanol). Arzneimittelforschung 2000 ; 50 : 99-108.16 Lewis KS, Han NH. Tramadol : A new centrally acting analgesic. Am J Health Syst Pharm 1997 ; 54 : 643-52.17 Scott LJ, Pery CM. Tramadol : A review of its use in perioperative pain. Drugs 2000 ; 60 : 139-76.18 Barnung SK. Respiratory depression following oral tramadol in a patient with impaired renal function. Pain 1997 ; 71 : 111-2.19 Pluim MA, et al. Tramadol suppositories are less suitable for post-operative pain relief than rectal acetaminophen/codeine. Eur J Anaesthesiol 1999 ; 16 : 473-8.20 Jeffrey HM, et al. Analgesia after intracranial surgery : A double-blind, prospective comparison of codeine and tramadol. Br J Anaesth 1999 ; 83 : 245-9.21 Ng KF, et al. Increased nausea and dizziness when using tramadol for post-operative patient-controlled analgesia (PCA) compared with morphine after intraoperative loading with morphine. Eur J Anaesthesiol 1998 ; 15 : 565-70.22 Moore RA, Mc Quay HJ. Single-patient data meta-analysis of 3453 postoperative patients : Oral tramadol versus placebo, codeine and combination analgesics. Pain 1997 ; 69 : 287-94.23 Grond S, et al. High dose tramadol in comparison to low-dose morphine for cancer pain relief. J Pain Symptom Manage 1999 ; 18 : 174-9.24 Harati Y, et al. Double-blind randomized trial of tramadol for the treatment of the pain of diabetic neuropathy. Neurology 1998 ; 50 : 1842-6.25 Moulin D. Tramadol for the treatment of the pain of diabetic neuropathy. Neurology 1999 ; 52 : 1301.26 Harati Y. Maintenance of the long-term effectiveness of tramadol in treatment of the pain of diabetic neuropathy. J Diabetes Complications 2000 ; 14 : 65-70.27 Sindrup SH. Efficacy of pharmacological treatments of neuropathic pain : An update and effect related to mechanism of drug action. Pain 1999 ; 83 : 389-400.28 Jensen EM, et al. Tramadol versus dextropropoxyphene in the treatment of osteoarthritis : A short double-blind study. Drug Invest 1994 ; 8 : 211-8.29 Schnitzler TJ, et al. Tramadol allows reduction of naproxen dose among patients with naproxen-responsive osteoarthritis pain : A randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 1999 ; 42 : 1370-7.30 Tarkkila P, et al. Comparison of respiratory effects of tramadol and pethidine. Eur J Anaesthesiol 1998 ; 15 : 64-8.31 Warren PM, et al. Influence of tramadol on the ventilatory response to hypoxia in humans. Br J Anaesth 2000 ; 85 : 211-6.32 Janicak PG, Davis JM, Preskorn, SH, Ayd FJ. Principles and practices of psychopharmacotherapy, 2nd edition. Baltimore : Williams and Wilkins, 1998.33 Petrone D. Slowing the titration rate of tramadol HCl reduces the incidence of discontinuation due to nausea and/or vomiting : A double-blind randomized trial. J Clin Pharmacol Ther 1999 ; 24 : 115-23.34 Ruof GE. Slowing the initial titration of tramadol improves tolerability. Pharmacotherapy 1999 ; 19 : 88-93.35 Wilder-Smith CH, et al. Effect of tramadol and morphine on pain and gastrointestinal motor function in patients with chronic pancreatitis. Dig Dis Sci 1999 ; 44 : 1107-16.36 Wilder-Smith CH, Bettiga A. The analgesic tramadol has minimal effect on gastrointestinal motor function. Br J Clin Pharmacol 1997 ; 43 : 71-5.37 Nightingale SL. From the food and drug administration- important safety information for tramadol hydrochloride. JAMA 1996 ; 275 : 1224.38 Cicero TJ. A postmarketing surveillance program to monitor Ultram (tramadol hydrochloride) abuse in the United States. Drug Alcohol Depend 1999 ; 57 : 7-22.39 Egberts AC, et al. Serotonin syndrome attributed to tramadol addition to paroxetine therapy. Int Clin Psychopharmacol 1997 ; 12 : 181-2.40 Lantz ML, et al. Serotonin syndrome following the administration of tramadol with paroxetine. Int J Geriatr Psychiatry 1998 ; 13 : 343-5.41 Kesavan S, Sobola GS. Serotonin syndrome with fluoxetine plus tramadol. J R Soc Med 1999 ; 92 : 474-5.42 Mason MJ, Blackburn KH. Possible serotonin syndrome associated with tramadol and sertraline coadministration. Ann Pharmacother 1997 ; 31 : 175-7.43 Kahn LH. Seizures reported with tramadol. JAMA 1997 ; 278 : 1661.44 Anonyme. Le tramadol par voie orale. La Revue Prescrire 1997 ; 17 : 639-42.
Utilisation cliniqueDouleurs aiguësDans des douleurs postopératoires, le tramadol (suppositoires à 100 mg) a été comparé à une association paracétamol (1000 mg) et codéine (20 mg), administrés toutes les 6 heures. Bien que l'efficacité antalgique des deux thérapies soit identique au cours des 42 heures qui ont suivi l'opération, la fréquence de nausées est particulièrement élevée dans le groupe tramadol (84%), nécessitant une médication antiémétique chez 42% des patients, alors que seuls 31% des patients traités par l'association paracétamol/codéine ont présenté des nausées, traitées dans 16% des cas.19 Chez des patients devant subir une craniotomie, l'administration de tramadol (50-75 mg i.m.) a également été moins bien tolérée que la codéine (60 mg i.m.), tout en étant moins efficace.20 Une étude menée chez des patients ayant subi une intervention chirurgicale abdominale et dont l'antalgie par pompe PCA (patient-controlled analgesia) était réalisée soit par de la morphine, soit par du tramadol a montré une efficacité antalgique similaire, mais la fréquence de nausées a été plus élevée dans le groupe tramadol.21 L'utilisation du tramadol en péri- et postopératoire a récemment fait l'objet d'une revue très complète.17Une méta-analyse regroupant 3453 patients et évaluant l'efficacité du tramadol en postopératoire a montré globalement une fréquence dose-dépendante de nausées chez les patients traités avec le tramadol, et une efficacité comparable à celle de substances de référence.22En chirurgie orthopédique, le tramadol a donné des résultats contradictoires. Certains travaux démontrent que le tramadol est bien moins efficace que l'association paracétamol/codéine, alors que d'autres ne trouvent pas de différence entre traitement de référence et tramadol.17En résumé, le tramadol est efficace pour le traitement des douleurs postopératoires et peut représenter une alternative intéressante pour les patients chez qui une dépression respiratoire est à redouter (voir plus bas).Douleurs chroniquesDouleurs cancéreusesLe tramadol est parfois utilisé pour le traitement de douleurs cancéreuses d'intensité faible à moyenne. Dans une étude non randomisée et qui n'a pas été conduite en double aveugle, le tramadol (dose moyenne quotidienne de 428 mg) a été comparé à la morphine (dose moyenne quotidienne de 42 mg). La réduction des symptômes douloureux a été équivalente dans les deux groupes, mais la fréquence de constipation, de symptômes neuropsychologiques et de prurit a été plus élevée chez les patients recevant de la morphine (p
NeuropathiesL'efficacité du tramadol dans les neuropathies diabétiques a été évaluée récemment.24 Soixante-six patients ont reçu un placebo et un nombre équivalent de patients du tramadol quatre fois par jour (dose moyenne quotidienne 210 mg). Un effet statistiquement significatif sur les phénomènes douloureux a été observé après deux semaines et a été maintenu durant six semaines. Ce travail a néanmoins été critiqué, car la fréquence élevée de nausées rapportées chez les patients traités avec le tramadol (23% versus 3% sous placebo) rendait discutable la notion de «double aveugle».25 L'efficacité du tramadol semble être maintenue lorsque le traitement est poursuivi à long terme.26 Dans un article, évaluant l'efficacité de différents médicaments pour le traitement des douleurs neurogènes, le tramadol apparaît comme étant moins efficace que les antidépresseurs tricycliques.27Douleurs rhumatismalesLe tramadol a été comparé au dextropropoxyphène chez des patients atteints d'arthrose de la hanche et du genou. L'efficacité antalgique a été similaire avec les deux types de traitement, mais la fréquence d'effets indésirables a été plus élevée dans le groupe tramadol que dans le groupe dextropropoxyphène.28 Dans cette indication, le tramadol diminue le recours à la consommation d'AINS.29Effets indésirables du tramadolLe profil d'effets indésirables du tramadol se rapproche de celui des opiacés. Les effets les plus fréquemment décrits sont les nausées, le sentiment de vertige, d'étourdissement, des transpirations, ainsi qu'une sécheresse buccale.16 La fréquence d'effets indésirables est extrêmement variable selon les références mentionnées plus haut. D'une manière générale, la voie parentérale semble être moins bien tolérée que la voie orale.17Dépression respiratoireA dose thérapeutique, le tramadol ne déprime que faiblement la respiration, contrairement à des doses équi-analgésiques d'opiacés purs.30 De même, il ne réduit pas la réponse ventilatoire à l'hypoxie.31Nausées, vomissementsDes nausées et des vomissements apparaissent fréquemment chez les patients traités avec le tramadol. Il est probable que la fréquence élevée de ces effets indésirables soit consécutive à la pharmacologie particulière du tramadol, décrite plus haut. En effet, en plus de ses propriétés agonistes sur les récepteurs aux opioïdes, le tramadol inhibe le recaptage de la noradrénaline et de la sérotonine, comme le fait, par exemple la venlafaxine, un antidépresseur connu pour induire une fréquence élevée de nausées et vomissements.32 Certains schémas posologiques ont été proposés pour réduire la survenue de nausées,33 comme par exemple une augmentation de 50 mg tous les trois jours.34 Ces schémas sont naturellement difficiles à appliquer en milieu hospitalier, où l'on fera volontiers appel au métoclopramide (Primpéran ®) pour réduire l'incidence de cet effet indésirable.ConstipationLes opiacés ralentissent le transit intestinal, sans développement tangible de tolérance à cet effet indésirable. Dans ce contexte, le tramadol présente un certain avantage par rapport aux autres opiacés. En effet, lorsqu'il est administré suite à une hystérectomie, il ralentit moins le transit intestinal que la morphine.35 Ces résultats confirment les données obtenues avec des volontaires sains, chez qui le tramadol ne modifie que peu la motilité intestinale.36ConvulsionsOn a observé des convulsions lors de traitement chronique à dose normale ou élevée de tramadol, ainsi que suite à l'administration de la première dose.37 Le risque est augmenté si le patient est traité par d'autres substances qui abaissent le seuil épileptogène, telles que la plupart des antipsychotiques et les antidépresseurs tricycliques.AllergieDes réactions de type anaphylactique ont été décrites suite à l'administration de la première dose de tramadol, ainsi que chez des patients allergiques à la codéine.37Risque de dépendance et d'abusLe risque de dépendance au tramadol est plus bas que celui des opiacés. Les études qui ont suivi la mise sur le marché du tramadol aux Etats-Unis ont montré une incidence de pharmacodépendance de l'ordre de 1,5 sur 100 000 patients exposés au tramadol.38Interactions médicamenteusesLa prise simultanée d'antidépresseurs sérotoninergiques (ISRS) (fluoxétine, Fluctine ® ; sertraline, Zoloft ®, Gladem ® ; citalopram, Seropram ® ; venlafaxine, Efexor ® ; fluvoxamine, Floxyfral ® ; paroxétine, Deroxat ®) et de tramadol peut s'accompagner d'un syndrome sérotoninergique,39,40,41,42 qui est un état pathologique résultant d'une trop grande stimulation sérotoninergique. En particulier, les récepteurs 5-HT1A médullaires et du tronc cérébral seraient impliqués. Etant donné la sévérité de cet effet indésirable (tableau 1), potentiellement létal, il convient d'être particulièrement attentif à cette association. D'autres antidépresseurs tels que la néfazodone (Néfadar ®) ou la trazodone (Trittico ®) devraient également être évités en présence de tramadol. Le syndrome sérotoninergique s'est généralement manifesté de 12 heures à 3 semaines après l'introduction du tramadol.La buspirone (Buspar ®) est un anxiolytique agissant par stimulation des récepteurs 5-HT1A. Sa prescription en présence de tramadol est potentiellement dangereuse.Parmi les 124 cas de crises épileptiques rapportées à la FDA sous tramadol, vingt patients prenaient en association un ISRS.43 Le tramadol n'est donc pas un analgésique de premier choix pour les patients traités par un antidépresseur.ConclusionsLe tramadol est un analgésique doué de propriétés pharmacologiques particulières. D'après les études consultées, il ne semble pas être mieux toléré que d'autres opioïdes faibles tels que la codéine. Le coût des traitements au tramadol est notablement plus élevé que celui des substances de référence (tableau 2).Dans les douleurs aiguës, son efficacité est globalement égale à celle de l'association paracétamol/codéine, alors que sa tolérance est peut-être moins bonne.44 Son faible risque de dépendance peut représenter une alternative intéressante chez les patients présentant un risque d'utilisation abusive. Le tramadol peut également représenter une bonne option thérapeutique aux anti-inflammatoires, lorsque ceux-ci sont contre-indiqués.Relevons encore que l'utilisation de gouttes permet une augmentation progressive de la posologie, tout en assurant une tolérance optimale. Cette forme galénique favorise toutefois la prescription de doses subthérapeutiques, dont l'efficacité n'est pas démontrée.Bibliographie :1 Gillen C, et al. Affinity, potency and efficacy of tramadol and its metabolites at the cloned human mu-opioid receptor. 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