Introduction

Les probiotiques sont définis comme des micro-organismes qui ont un effet bénéfique chez l'homme. Ils incluent des bactéries et des levures non pathogènes qui modulent la prolifération bactérienne de l'intestin.¹ En Suisse, plusieurs préparations à base de probiotiques sont disponibles sur le marché (tableau 1). Les probiotiques sont indiqués dans le traitement et la prévention des diarrhées. En pratique, ils sont largement utilisés malgré l'absence d'indication claire. Ce traitement est normalement considéré comme sûr, mais plusieurs cas d'infections invasives ont été rapportés.² Nous discutons ici un cas de fongémie à Saccharomyces cerevisiae (Sb) qui nous conduira à revoir les indications aux probiotiques et leurs effets secondaires. Les données utilisées pour cette revue ont été identifiées par une recherche Medline des articles publiés en anglais depuis 1997 dans le domaine de l'utilisation des probiotiques. Les articles ont été inclus dans la liste des références s'ils concernaient une infection systémique chez les adultes. Les mots-clés utilisés pour la recherche étaient : Saccharomyces cerevisiae fungemia ; Saccharomyces boulardii fungemia ; Lactobacillus bacteremia ; Bifidobacterium bacteremia et Enterococcus faecium SF68 bacteremia.

Présentation de cas

Il s'agit d'une patiente de 66 ans, connue pour un adénocarcinome gastrique (T3N1) qui a bénéficié de cinq cycles de chimiothérapie (carboplatine et fluorouracil) suivi d'une gastrectomie totale avec pancréatectomie caudale et splénectomie à but curatif. En raison d'une progression de la maladie sous forme d'une carcinose péritonéale, elle est admise en soins palliatifs. Dans ce contexte, elle présente de multiples sténoses étagées de l'intestin rendant impossible toute alimentation p.o. et, en conséquence, bénéficie d'une alimentation parentérale par un Port-A-Cath. Une chimiothérapie palliative est instaurée (gemcitabine et oxiplatine), ainsi qu'un traitement de corticoïdes systémiques (1 mg/kg de prednisone). Treize jours après le début du traitement, elle présente un état fébrile à 39°C sans source identifiée. De multiples hémocultures centrales et périphériques reviennent positives pour du Sb. Malgré un traitement de fluconazole (400 mg/j i.v.) puis de voriconazole (400 mg/j i.v.), les hémocultures restent positives. L'état de santé de la patiente se dégrade peu à peu et elle décède deux mois après le début de la fongémie. L'autopsie et tout prélèvement ultérieur sont refusés par la famille. Comme la patiente ne recevait pas de préparation de Sb, l'hypothèse d'une source infectieuse soit endogène, secondaire à une translocation de la flore intestinale, soit exogène, par contamination manuportée d'un traitement probiotique administré à un patient d'une chambre voisine est avancée. C'est finalement l'hypothèse d'une fongémie d'origine exogène par contamination de l'accès veineux central par manuportage qui a été retenue. En effet, un patient dans la chambre voisine recevait un traitement de perenterol, une préparation de Sb en poudre, pour des diarrhées à Clostridum difficile. Ce cas met en exergue la contagiosité des probiotiques et leur résistance au traitement. 

Indications aux probiotiques

Diarrhées postantibiotiques

Deux méta-analyses datant de 2002 ont montré que les préparations à base de Sb et de Lactobacillus (Lb) réduisent l'incidence des diarrhées postantibiotiques de 60%.^3,4 Ces résultats ont été récemment confirmés par une méta-analyse portant sur 25 études randomisées et contrôlées.⁵ Celle-ci regroupait 2800 patients et relevait la prévalence des diarrhées (M cinq selles en 48 heures) dans les deux mois suivant l'exposition à un antibiotique (diverses molécules). Le traitement de probiotiques (Sb, Lb, Bifidobacterium, Enterococcus faecium) variait de cinq jours à huit semaines avec une médiane à deux semaines postantibiothérapie et le dosage moyen était de 3x10⁹/jour. Le risque de diarrhées sur antibiotiques est passé de 27% à 12%, soit une diminution de plus de la moitié, correspondant à un number needed to treat (NNT) égal à sept. Cette analyse a aussi démontré la supériorité du Sb et du Lb sur les autres probiotiques. A la lumière de ces données, Katz et coll.⁶ proposent de traiter les patients sous antibiotiques par du Sb (1 g/jour) ou du Lb (10¹⁰/jour) en prévention primaire. La durée du traitement reste par contre à définir, mais un traitement de deux semaines a montré son efficacité.⁵ 

Diarrhées à Clostridium difficile

Dans cette indication, le bénéfice des probiotiques est discutable. Une étude randomisée contrôlée récente a montré que la prescription de Lb en association aux antibiotiques est efficace dans la prévention des diarrhées à Clostridium difficile (Cd).⁷ Elle regroupait 135 patients sous antibiotiques (diverses molécules) qui ont reçu un yaourt contenant du Lb (10 ⁸/ml) dans les 48 heures suivant l'introduction de l'antibiothérapie et jusqu'à une semaine après l'arrêt du traitement. Dans cet essai, aucun des patients sous probiotiques n'a présenté de diarrhées à Cd alors que neuf patients sur 53 en ont été affectés dans le groupe contrôle, soit une réduction du risque absolu de 17% correspondant à un NNT de six. Le nombre de patients enrôlés sur ceux éligibles au départ (135/1760), le nombre de patients perdus au suivi (16%), la prévalence élevée du Cd dans les selles du groupe contrôle (50% versus 10%-20% des diarrhées sur antibiothérapie généralement admis dans la littérature)⁸ et le financement de l'étude par les producteurs des yaourts utilisés, obligent à émettre des réserves quant à la validité de ces résultats qui devront être confirmés par d'autres études.

En revanche, les probiotiques semblent efficaces dans la prévention des récidives de diarrhée à Cd,⁵ définie comme un nouvel épisode de diarrhées à Cd dans le mois suivant la dernière infection. Une méta-analyse, regroupant six études (354 patients), a étudié l'efficacité des probiotiques (dose moyenne de 5 x 10¹⁰ pour une durée moyenne de trois semaines) ajoutés au traitement antibiotique standard (métronidazole ou vancomycine) dans cette indication. Elle relevait la prévalence des diarrhées avec toxine à Clostridium positive et a montré une diminution de 40% des récidives de Cd, avec une diminution du risque absolu de 29% à 18% et un NNT de neuf. Plusieurs autres auteurs confirment la diminution des récidives des diarrhées à Cd grâce à l'utilisation de Sb.^6,9,10 Les probiotiques ne sont donc pas recommandés en prévention primaire des diarrhées à Cd postantibiotiques mais ils sont efficaces comme adjonction du traitement antibiotique pour diminuer les récidives.

Diarrhée du voyageur

Selon une méta-analyse de 2005, toutes les souches sont efficaces dans la prévention de la diarrhée du voyageur.¹¹ Cette étude regroupait douze études et 4709 patients, dont certains ont présenté des diarrhées (M cinq selles en 48 h) durant un voyage à l'étranger (Turquie, Egypte, Mexique, «destinations chaudes»). Les patients bénéficiaient d'un traitement de probiotiques débuté deux à sept jours avant le départ, et continué durant tout le voyage. Les résultats ont révélé une diminution du risque de diarrhées de 15%, soit une diminution du risque absolu de 40% à 34% avec un NNT de dix-sept.

Maladie de Crohn

Les probiotiques ont montré une certaine efficacité dans la prévention des récidives de poussées de maladie de Crohn. Après un an de traitement par probiotiques comparés à la mésalazine, une étude en simple aveugle retrouve une diminution des poussées endoscopiquement significatives de 50% dans le groupe traité.¹² Cette propriété est commune à plusieurs probiotiques : Sb,¹³ Lb¹⁴ et Bifibacterium.¹⁵ Pourtant, il n'y a pour l'heure pas d'étude randomisée contrôlée double aveugle permettant de définir clairement la place et l'efficacité de ce traitement dans la maladie de Crohn, les probiotiques ne sont donc actuellement pas recommandés dans le traitement de cette affection.¹⁶ Il n'existe pas non plus de preuve de leur utilité dans le traitement des poussées inflammatoires.¹⁷

Divers

Aucune preuve ne soutient l'utilité de ces micro-organismes dans le traitement ou la prévention des gastro-entérites virales chez l'adulte¹⁸ ni dans le traitement des diarrhées sur alimentation entérale.¹⁹ Enfin, l'efficacité des probiotiques dans le syndrome du colon irritable est controversée. Bien qu'une diminution des symptômes ait été rapportée,²⁰ l'hétérogénéité de cette affection et l'influence importante de l'effet placebo rendent les résultats aléatoires.²¹

Bactériémies et fongémies dues aux probiotiques

Saccharomyces cerevisiae (sous-type boulardii)

Le Sb est une levure ubiquitaire qui se retrouve dans les plantes, les fruits et le sol. Elle est utilisée dans le processus de fermentation de la bière, du cidre et du vin. A ce jour, il n'existe pas de preuve que Sb fasse partie de la flore endogène.²² Bien que ce traitement soit considéré comme sûr, plusieurs cas d'infections à Sb (fongémies, endocardites, pneumonies, abcès hépatiques, péritonites, vaginites et infections urinaires) ont été décrits.² Les caractéristiques des cas de fongémies sont rapportées dans le tableau 2. L'immunosuppression, la présence d'un accès veineux central et un traitement préalable à base de Sb prédisposent à ces infections.²³ Bien que les fongémies répondent dans la plupart des cas au traitement, un choc septique fatal a été décrit.²⁴ Les sources de contaminations sont soit une translocation intestinale, soit une contamination directe de l'accès veineux central.²⁵

Dans quatre cas, la fongémie est apparue sans traitement préalable de Sb. Ces patients partageaient leur chambre avec un patient traité qui recevait un traitement de Sb. Ceci souligne l'hypothèse d'une contamination directe du cathéter. En effet, cette levure décrite comme très résistante peut survivre deux heures à l'air libre ainsi qu'à une désinfection vigoureuse des mains.²⁴ Le fluconazole (Diflucan) est le traitement de choix pour les fongémies à Sc mais, en cas de non-réponse, le voriconazole (Vfend) a montré une meilleure activité antifongique in vitro.²⁶ Il est recommandé de maintenir le traitement deux semaines après la dernière hémoculture positive.

Lactobacillus

Le Lb est une bactérie bâtonnet gram positif faisant partie intégrante de la flore endogène (oro-pharyngée, gastro-intestinale et génitale).²⁷ Plusieurs sous-types sont largement utilisés comme probiotiques, soit comme additif dans les produits laitiers (par exemple, dans les yaourts), soit comme médicament. D'après la littérature, la prévalence des bactériémies à Lb reste faible (l 1%) et n'a pas progressé, malgré son introduction comme complément alimentaire depuis plus de dix ans. Une revue portant sur 241 cas d'infection à Lb relève 129 cas de bactériémies, 74 cas d'endocardites et 39 infections localisées, entre 1950 et 2003.²⁸ Le taux de décès a été évalué à 30% pour les bactériémies. Les bactériémies à Lb publiées lors des dix dernières années sont rapportées dans le tableau 2.

Dans la plupart des cas, la flore endogène digestive semble être la source de la bactériémie. Les pathologies intestinales, les chirurgies abdominales et les procédures endoscopiques sont des facteurs de risque.²⁹ Sur un collectif de 45 bactériémies à Lb, 40% des patients avaient subi une intervention abdominale.³⁰ Un seul décès a été directement imputé à Lb, mais 69% des patients sont décédés. La présence d'une bactériémie à Lb peut donc être considérée comme un facteur de mauvais pronostic chez ce type de patients fragiles et polymorbides. Un traitement préalable à la vancomycine prédispose également à une infection systémique à Lb.³¹ Dans notre revue, un seul cas de bactériémie secondaire à un traitement de Lb a été rapporté.³² Il s'agissait d'un patient sévèrement immunosupprimé (séropositivité, lymphome de Hodgkin) avec un accès veineux central. La difficulté de différencier une translocation de la flore endogène d'un traitement oral peut expliquer le peu de cas prouvés comme étant secondaires à l'administration de Lb. La prévalence des bactériémies sur translocation laisse à penser qu'un traitement oral à haute dose de Lb n'est pas sans risque, surtout chez des patients immunodéprimés.³² Une combinaison à base de pénicilline et d'aminoglycoside pour une durée de deux semaines est le traitement de choix des bactériémies à Lb.³³ 

Enterococcus faecium et Bifidobacterium

A notre connaissance, il n'y a pas dans la littérature de trace de bactériémie à Enterococcus faecium ou à Bifidobacterium. Le fait que ces deux probiotiques sont moins répandus et moins utilisés que le Sb et le Lb peut expliquer l'absence de cas rapportés. De plus, le Bifidobacterium est essentiellement utilisé en association avec d'autres probiotiques.

Conclusion

En pratique, les probiotiques sont largement utilisés soit comme médicaments soit comme compléments alimentaires. Selon la littérature, leurs indications sont limitées et il n'y a aucune preuve que leur administration à grande échelle, par exemple dans les yaourts, chez des personnes en bonne santé, et en dehors de l'administration d'antibiotiques, représente un quelconque bénéfice. De plus, ils ne sont pas complètement dénués de risques et plusieurs cas d'infections systémiques ont été décrits. Leur prescription doit être limitée aux indications bien documentées, à savoir la prévention des diarrhées postantibiotiques, la prévention des récidives des diarrhées à Clostridium difficile et la prévention de la diarrhée du voyageur. Ils doivent être utilisés avec d'extrêmes précautions chez certains patients, notamment ceux bénéficiant d'un accès veineux central et les immunodéprimés. Chez les immunodéprimés, un protocole spécifique concernant leur indication et leur administration doit encore être développé.