Introduction

La mucoviscidose ou fibrose kystique (cystic fibrosis – CF) est une maladie autosomique récessive dont l’incidence parmi la population caucasienne se situe à environ une naissance sur 2500. Le pronostic vital ne cesse de s’améliorer grâce à de multiples progrès dans le traitement de cette maladie. Dans les années 1950, peu d’enfants atteignaient l’âge scolaire. Aujourd’hui la médiane de survie s’élève à près de 35 ans. Selon les données 2006 du registre nord-américain des patients CF, le Cystic fibrosis foundation patient registry (CFFPR), regroupant des informations concernant plus de 24 000 patients atteints de mucoviscidose aux Etats-Unis, 95% des patients nés entre 1990 et 1994 étaient en vie à l’âge de quinze ans. Malgré ces progrès considérables, l’espérance de vie moyenne reste bien en deçà du reste de la population et 80 à 90% des personnes atteintes de mucoviscidose décèdent finalement d’insuffisance respiratoire.

Maladies pulmonaires menant à la transplantation pulmonaire

Selon le registre publié en 2008 par la Société internationale pour la transplantation cœur et poumons (International society for heart and lung transplantation – ISHLT),¹ l’indication la plus fréquente à la transplantation pulmonaire est la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) (36% des transplantations), suivie de la fibrose pulmonaire idiopathique (20%) et de la mucoviscidose (16%). En Suisse, en revanche, la mucoviscidose vient en deuxième position comme cause de transplantation pulmonaire (29%), presque à égalité avec la BPCO (32%), et bien avant les pneumopathies interstitielles (19%).²

Sélection des patients en vue d’une transplantation

La décision de mettre un patient sur liste de transplantation est basée sur des recommandations internationales, elles-mêmes fondées sur un consensus d’experts, sur l’analyse de données rétrospectives et sur l’expérience des centres transplanteurs. Selon les recommandations de l’ISHLT actualisées en 2006,³ la transplantation pulmonaire est indiquée lorsque l’espoir de survie est fortement diminué, mais évidemment plus long que le temps d’attente estimé pour réaliser la transplantation (actuellement de l’ordre de grandeur de neuf à douze mois en moyenne en Suisse). De plus, les chances de survie après transplantation doivent être supérieures aux chances de survie sans transplantation. Enfin, ceci doit survenir malgré un traitement médical optimal. Ces conditions paraissent aller de soi, mais dans la pratique il n’est pas toujours facile de saisir la «fenêtre d’opportunité», c’est-à-dire de déterminer quand il n’est ni trop tôt, ni trop tard pour inscrire le patient en liste d’attente. Il est donc impératif de référer le patient suffisamment tôt aux médecins spécialisés en transplantation pulmonaire afin que ceux-ci aient la possibilité de déterminer cette fenêtre d’opportunité avec le patient lui-même et son médecin traitant. Il faut aussi se souvenir que beaucoup de patients ont besoin d’un peu de temps entre un premier contact et une décision définitive.

Les contre-indications absolues et relatives à la transplantation pulmonaire sont énumérées dans le tableau 1, d’après les recommandations de l’ISHLT. Spécifiquement pour la mucoviscidose, l’ISHLT a élaboré des recommandations pour référer le patient CF en vue d’une évaluation et d’une mise en liste d’attente de transplantation. Ces recommandations apparaissent au tableau 2.

Tableau 1

Contre-indications à la transplantation pulmonaire

Contre-indications absolues Tumeur maligne guérie il y a moins de deux ans (exception : cancers cutanés baso- et spinocellulaires) Dysfonction majeure et non traitable d’un autre organe Infection extra-pulmonaire chronique non curable incluant l’hépatite B chronique active, l’hépatite C et le VIH Déformation significative de la cage thoracique ou de la colonne vertébrale Non-observance thérapeutique Maladie psychiatrique intraitable ou conditions psychologiques compromettant l’adhésion au traitement médical Marginalisation et réseau social inadéquat Arrêt inférieur à six mois d’une toxicodépendance (par exemple alcool, tabac ou narcotiques) Contre-indications relatives Age supérieur à 65 ans Etat clinique instable (par exemple, état de choc, oxygénateur extra-corporel à membrane (ECMO), sepsis...) Etat physique sévèrement limité avec faible potentiel de rééducation Colonisation par des germes multirésistants ou particulièrement virulents Obésité (IMC > 30 kg/m2) Ostéoporose sévère ou symptomatique Ventilation mécanique

Tableau 2

Eléments incitant à référ souffrant de mucoviscidose à un centre de transplantation pulmonaire

VEMS < 30% du prédit ou déclin rapide du VEMS (particulièrement, déclin rapide chez les sujets de sexe féminin) Exacerbation de la maladie pulmonaire ayant nécessité un séjour en soins intensifs Augmentation de la fréquence des exacerbations nécessitant une antibiothérapie i.v. Pneumothorax récidivant ou réfractaire Hémoptysies récidivantes non contrôlées par embolisation des artères bronchiques Insuffisance respiratoire hypoxémique Hypercapnie Hypertension pulmonaire

Les patients CF sont fréquemment colonisés par des micro-organismes résistants aux antibiotiques qui persisteront dans les voies aériennes supérieures après la transplantation et constituent une source potentielle d’infection pulmonaire et systémique favorisée par l’immunosuppression. Les Pseudomonas et autres bactéries Gram négatif (S. maltophilia, A. xylosoxidans, etc.) même multirésistants, ainsi que les champignons tels qu’Aspergillus fumigatus ne sont pas des contre-indications à la transplantation pulmonaire. Une exception est constituée toutefois par Burkholderia cepacia, une bactérie Gram négatif associée à une accélération de la maladie chez les patients CF et à un moins bon pronostic après transplantation.^4,5 Toutefois seule une variété particulière de ce germe, le Genomovar III, est associée à ce mauvais pronostic, variété qui doit être identifiée par des méthodes moléculaires. Ceci requiert un laboratoire très spécialisé, d’autant plus que certaines bactéries Gram négatif peuvent être faussement prises pour du B. cepacia par les techniques de routine. Certains centres estiment qu’il ne faut pas transplanter les patients CF infectés par du B. cepacia de type Genomovar III, d’autres estiment que la transplantation peut être réalisée mais que le patient doit être informé du moins bon pronostic après transplantation.

Scores pronostiques de survie

La question que nous nous sommes posée est de déterminer si on peut remplacer les recommandations d’experts comme celles de l’ISHLT par un score pronostique de survie nous permettant de déterminer le moment opportun pour inscrire un patient sur une liste de transplantation et si ce score peut être appliqué à la population CF adulte de notre consultation. Le modèle de Kerem⁶ publié en 1992 intervient aujourd’hui encore dans la décision de la mise en liste d’un patient. Cet auteur conclut que les patients CF avec un volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) < 30% de la valeur prédite ont 50% de risques de décéder dans les deux ans et propose donc qu’en dessous de cette valeur, ils soient considérés comme candidats à la transplantation pulmonaire. Son étude met par ailleurs en évidence un taux de mortalité accru parmi les patients de sexe féminin, ceux âgés de moins de dix-huit ans et ceux avec une PaO2 < 7,3 kPa (< 55 mmHg) et/ou une PaCO2 > 6,7 kPa (> 50 mmHg).

Un second modèle, celui de Liou, est particulièrement séduisant du fait qu’il a été développé à partir de la plus grande base de données existante, le CFFPR, que nous avons mentionné en introduction. C’est ce modèle que nous avons testé.

Méthodologie du score de Liou⁷

Le score détermine la probabilité de survie à cinq ans, à partir d’un modèle de régression logistique multiple basé sur des données de 5820 patients sélectionnés de façon randomisée parmi 11 630 patients. Les données des 5810 patients restants ont servi dans un deuxième temps à la validation du score. Sur 117 variables récoltées, neuf sont statistiquement significatives de manière indépendante pour la survie et constituent les paramètres du score. Il s’agit du VEMS, du poids corporel, de l’âge, du sexe, de la présence ou non d’une insuffisance pancréatique exocrine, de la présence ou non d’une infection chronique des voies respiratoires par S. aureus, de la présence ou non d’un diabète, de la présence ou non d’une infection à B. cepacia et du nombre annuel d’exacerbations pulmonaires aiguës. Pour faciliter l’utilisation de leur modèle dans la pratique clinique, les auteurs ont développé un tableau permettant de calculer rapidement la probabilité de survie. Celui-ci est accessible par internet (http://aje.oxfordjournals.org/cgi/data/153/4/345/DC1/1) ou comme annexe à la version électronique de leur article.⁷

Catégories décisionnelles selon Liou

Dans une deuxième étude réalisée également à partir des données du CFFPR, Liou et coll.⁸ ont comparé le taux de survie à cinq ans des patients ayant subi une transplantation bipulmonaire entre 1992 et 1997 avec celui de patients CF contrôles. Ils ont déterminé ensuite pour chaque patient quel était son score pronostique de survie avant transplantation et ont stratifié les patients transplantés en fonction de ce score (groupe 1 < 30% de survie prédite à cinq ans ; groupe 2 entre 30 et 50% ; groupe 3 entre 50 et 70% ; groupe 4 entre 70% et 90% ; groupe 5 entre 90% et 100%). Les résultats montrent que la transplantation apporte un avantage significatif sur la survie uniquement aux patients du groupe 1. Pour les patients du groupe 2, la transplantation a un effet équivoque. Pour les groupes 3 à 5, la transplantation exerce un effet négatif sur la survie à cinq ans. Liou et coll. proposent donc d’envisager la transplantation pulmonaire uniquement chez les patients ayant un score pronostique de survie à cinq ans inférieur à 30%, car ce n’est que dans ce groupe que la transplantation a entraîné un bénéfice net en termes de survie.

Expérience genevoise

Nous avons appliqué le score aux patients suivis à la consultation mucoviscidose adulte des Hôpitaux universitaires de Genève (HUG) afin de déterminer si nos prises de décision concordaient avec les recommandations de Liou et coll. Le score a été calculé rétrospectivement pour dix-sept patients. Cinq patients sur dix-sept ont été mis en liste d’attente, puis effectivement transplantés. Pour ces patients, le calcul du score a été fait à la date de la mise sur liste d’attente. Pour les douze autres, le score a été calculé à l’occasion du dernier bilan de leur maladie, mais en cas de décès le score a été calculé trois mois avant la survenue de celui-ci.

Parmi les cinq patients listés puis transplantés, quatre avaient un score prédisant une survie à cinq ans inférieure ou égale à 30%. La cinquième patiente en revanche avait un score prédisant une survie de 47% à cinq ans. Néanmoins, une mise en liste avait été décidée en raison d’un déclin rapide du VEMS associé à une dyspnée persistante de stade III à IV (NYHA). Ces cinq patients sont aujourd’hui toujours en vie, avec un suivi qui va de quatre à quatorze ans après transplantation.

Parmi les douze patients non mis en liste et non transplantés, aucun n’avait un score de Liou prédisant une survie à cinq ans inférieure à 30%. Cependant deux d’entre eux sont décédés : le premier a succombé à une insuffisance respiratoire sévère survenue au cours d’une exacerbation aiguë. Trois mois avant cette exacerbation, son score lui prédisait pourtant une survie à cinq ans de 46%, malgré un VEMS à 27% de la valeur prédite. De plus, un an avant son décès, il avait présenté une perte de poids importante qui avait nécessité une courte nutrition parentérale avec un relais temporaire par sonde naso-gastrique. On lui avait parlé à plusieurs reprises de la transplantation, mais il voulait encore y réfléchir. Le second décès est survenu trois mois après un score prédisant une survie à cinq ans de 55%. Il a été causé par un premier et unique épisode d’hémoptysie massive. Dans ce cas, il s’agit d’une complication qui ne pouvait pas être anticipée et il n’y avait pas, même rétrospectivement, d’indication à la transplantation.

En résumé, en appliquant le score de Liou à un petit collectif, nous avons trouvé que dans un cas sur douze, le score était faussement rassurant en prédisant une survie à cinq ans à 46% alors que le patient est mort d’insuffisance respiratoire peu après. A l’opposé, dans un cas sur cinq, le score n’incitait pas à une mise rapide en liste de transplantation, mais les cliniciens ont choisi de le faire tout de même devant un état clinique très inquiétant.

Il est intéressant de noter que le score de Liou, s’il prend bien en considération le VEMS et le poids corporel du patient, ne tient pas compte de la dynamique de ces facteurs à savoir un déclin accéléré du VEMS ou des fluctuations importantes de poids. Cet aspect était particulièrement important dans les deux cas où le score a été pris en défaut. D’autre part, il est frappant de constater que des points qui retiennent habituellement l’attention du clinicien et qui sont listés dans les recommandations de l’ISHLT (tableau 2) comme l’hypoxémie, l’hypercapnie ou l’hypertension pulmonaire ne contribuent pas au score car ils seraient redondants avec les autres paramètres, selon la régression logistique.

Conclusion

L’utilisation d’un score de survie établi par des méthodes statistiques sur un très grand collectif présente certainement un intérêt épidémiologique. En revanche, appliqué à des décisions individuelles, il a une valeur limitée. La connaissance des recommandations internationales reste essentielle pour proposer une transplantation pulmonaire au bon moment à un patient atteint de mucoviscidose.