L’acidose métabolique est une complication inéluctable de la maladie rénale chronique (MRC) avancée. Il est bien connu que la correction de l’acidose métabolique améliore l’ostéodystrophie rénale et la dégradation protéique du muscle squelettique, deux complications caractéristiques de la MRC avancée. Trois essais randomisés contrôlés récents montrent que sa correction pourrait en outre ralentir la progression de la MRC et ainsi représenter un nouveau traitement néphroprotecteur. Ces données démontrent que le bicarbonate de sodium (NaHCO3), un traitement simple et peu coûteux, prolonge la survie rénale en ralentissant le déclin de la filtration glomérulaire, repoussant ainsi la nécessité d’un traitement substitutif comme la dialyse ou la transplantation rénale.
La maladie rénale chronique (MRC) touche environ 10% de la population adulte dans les pays industrialisés. La classification des stades de gravité de la MRC et leur prévalence sont résumées dans le tableau 1. Bien que moins fréquents que les stades précoces, les stades 4 et 5 (MRC sévère et terminale) représentent un problème majeur de santé publique en raison de leur impact néfaste aussi bien pour le patient que sur les coûts de la santé.1,2 Selon cette prévalence, la MRC intéresserait en Suisse environ 700 000 individus, dont 28 000 avec une atteinte sévère et 7000 nécessitant un traitement de dialyse et/ou une transplantation rénale.
Stades de la maladie rénale chronique (MRC) selon la NHANES
La diminution progressive de la fonction rénale est responsable, au-delà d’une certaine limite, d’un cortège de complications telles que désordres électrolytiques, rétention hydrosodée, hypertension artérielle, anémie, perturbations du métabolisme phosphocalcique et acidose métabolique qui prédisposent le patient rénal à une morbidité et une mortalité très élevées. Une fois le diagnostic de MRC posé, le rôle du médecin consiste à ralentir sa progression et à prévenir ou corriger ses complications.
Les conséquences délétères de l’accumulation de protons H+ dans la MRC avancée sont bien connues. En particulier, de nombreux travaux ont montré aussi bien chez l’animal que chez l’homme, que la correction de l’acidose métabolique permet d’augmenter la synthèse protéique au niveau des muscles squelettiques et de diminuer la résorption osseuse exagérée.3 Récemment, la description d’un effet néphroprotecteur de cette correction a renouvelé l’intérêt pour le sujet. La présente revue a pour objectif de rappeler les causes et conséquences de l’acidose métabolique au cours de la néphropathie chronique de l’adulte. L’accent sera porté sur quelques publications récentes démontrant un rôle favorable de la correction de l’acidose métabolique chez les patients présentant une MRC évolutive.
Chez l’humain, le pH du liquide extracellulaire est de 7,4 ± 0,04. L’équilibre acido-basique est étroitement régulé par deux organes effecteurs : le poumon et le rein, capables de modifier la concentration de H+ en agissant sur les paramètres de la formule suivante :
RMS_idPAS_D_ISBN_pu2011-08s_sa02_art02_img002.jpgL’acidémie est définie par un pH inférieur à 7,36 et des bicarbonates (HCO3-) plasmatiques inférieurs à 23 mmol/l. Dans la pratique clinique, le terme d’acidose est souvent utilisé en lieu et place de l’acidémie ; mais au sens strict, l’acidose représente le processus physiopathologique à la base de l’acidémie. En cas d’acidémie, une augmentation de la ventilation pulmonaire fait chuter la concentration de CO2 pour éliminer de l’acidité, alors que le rein est capable d’excréter une charge acide et de réabsorber des HCO3-. Dans la pratique courante, face à un patient avec une insuffisance rénale chronique qui n’a pas d’insuffisance respiratoire, une diminution de la concentration plasmatique veineuse en HCO3- est suffisante pour poser le diagnostic d’acidose métabolique.
Chez le sujet en bonne santé, une alimentation normale et sa métabolisation génèrent une charge acide quotidienne équivalente à 50 à 100 mmol de protons, que l’organisme doit éliminer pour maintenir le pH du liquide extracellulaire à 7,4. Les reins éliminent cette charge en acidifiant les urines à un pH habituellement compris entre 5 et 6. L’excrétion acide dans les urines est principalement réalisée sous forme d’ammonium (NH4+). A cela s’ajoute l’excrétion rénale d’acides organiques tels que le phosphate, le sulfate, l’urate et l’hippurate qui constituent l’acidité titrable. Le HCO3- filtré par les glomérules est, quant à lui, réabsorbé presque complètement au niveau tubulaire.
Lorsque la MRC est légère (stade 2), la réduction du nombre de néphrons fonctionnels est compensée par une augmentation de l’excrétion des H+ par néphron, ce qui permet de maintenir l’équilibre acido-basique. Lorsque la MRC progresse jusqu’à un DFG (débit de filtration glomérulaire) < 50 ml/min, la réduction de la masse néphronique dépasse les capacités d’adaptation tubulaires. La diminution de l’excrétion de l’acidité titrable s’ajoute à la chute de l’excrétion de NH4+. L’excès de H+ accumulé consomme des HCO3- dont la concentration s’abaisse et se stabilise généralement entre 12 et 20 mmol/l dans le stade 5.
L’atteinte osseuse par l’acidose métabolique chronique implique plusieurs mécanismes physiopathologiques illustrés dans la figure 1. L’acidose provoque une ostéolyse physicochimique. L’os agissant comme tampon en fixant des H+ et libérant du calcium et du phosphore. Elle induit une résorption osseuse en activant les ostéoclastes et en inhibant des ostéoblastes. Elle diminue la sensibilité des glandes parathyroïdiennes au calcium, ce qui favorise l’hyperparathyroïdie. L’élévation de l’hormone parathyroïdienne (PTH) est responsable d’une déminéralisation et d’une accélération du renouvellement de l’os qui aboutissent à l’ostéite fibreuse, composante majeure de l’ostéodystrophie rénale. Enfin, l’acidose semble diminuer indirectement la production de vitamine D active.
La plupart des études ayant investigué l’effet de l’acidose métabolique chronique sur la balance protéique ont démontré que l’acidose tendait à diminuer la synthèse protéique 5 et favorisait la protéolyse.6-8 La conséquence est une perte de masse et une faiblesse musculaires. Dans l’insuffisance rénale terminale, l’acidose métabolique se couple à l’urémie pour accélérer la dénutrition et le catabolisme musculaire. Au stade 5 de la MRC, la dénutrition est une des indications à commencer un traitement substitutif tel que la dialyse.
La correction de l’acidose métabolique par des alcalis permet une diminution de la dégradation protéique et une amélioration subséquente de la fonction musculaire. Ceci a été démontré aussi bien chez l’animal 9 que chez les patients dialysés ou en prédialyse.10-12
D’anciennes études réalisées sur des rats ont démontré que l’acidose métabolique générée par une néphropathie chronique était associée à une aggravation de la protéinurie, une fibrose tubulo-interstitielle et une accélération du déclin du DFG.13 Chez l’humain, une étude de cohorte présentée en 2005 suggérait également une accélération de l’insuffisance rénale chronique en présence d’une acidose métabolique.14 Cette observation est maintenant confirmée par trois études prospectives randomisées contrôlées : dans un essai portant sur 134 patients souffrant d’une MRC de stade 4 associée à une acidose métabolique, de Brito-Ashurst a démontré que la correction de l’acidose par NaHCO3, avec une concentration cible de > 23 mmol/l, ralentissait le déclin annuel du DFG à 1,88 ml/min dans le groupe interventionnel par rapport à 5,93 ml/min dans le groupe contrôle dont l’acidose n’était pas corrigée.15 Au cours du suivi de deux ans, quatre patients traités par NaHCO3 contre 22 du groupe contrôle ont dû entreprendre un traitement de dialyse (p < 0,001) (figure 2). Le groupe traité atteignait la bicarbonatémie cible avec, en moyenne, 1,82 g de NaHCO3 par jour et ce, sans présenter davantage d’hypertension artérielle ou de rétention hydrosodée que le groupe contrôle.
Dans une étude prospective portant sur 59 patients atteints d’une néphropathie hypertensive de stade 3-4, Phisitkul a montré que la préservation de la fonction rénale par le traitement antihypertenseur pouvait être renforcée si l’acidose métabolique était corrigée. Après une période de run-in au cours de laquelle l’hypertension était contrôlée, 30 patients sous citrate de sodium et 29 sans traitement ont été suivis sur deux ans. Le déclin annuel du DFG estimé par dosage de la cystatine était significativement plus lent dans le groupe traité (perte de 1,8 ml/min) que dans le groupe contrôle (perte de 4,35 ml/min). L’étude a également exploré les mécanismes physiopathologiques du déclin du DFG lié à l’acidose métabolique. L’acidose induit la sécrétion d’endothéline 1 (ET-1) par l’endothélium vasculaire et l’épithélium tubulaire du rein. L’ET-1 favorise l’élimination de la charge acide mais provoque parallèlement, via l’activation du complément, une fibrose tubulo-interstitielle (figure 3). Les auteurs ont pu mettre en évidence chez les patients traités par citrate de sodium une réduction de la production d’ET-1 ainsi qu’une diminution d’un marqueur urinaire de l’atteinte tubulaire, la N-acétyl-β-D-glucosaminidases (β-NAG).16
Enfin, Mahajanet a étudié 120 patients porteurs d’une MRC hypertensive légère (stade 2) qui n’avaient pas encore d’acidose métabolique. Les patients randomisés en trois groupes – NaHCO3, placebo et NaCl – étaient suivis sur cinq ans. Le DFG déclinait significativement moins rapidement dans le groupe NaHCO3 que dans les autres groupes. Cette étude intéressante démontre que l’administration d’alcalis améliore le pronostic rénal avant même que l’acidose n’apparaisse, lorsque les mécanismes d’adaptation du rein maintiennent encore la concentration de HCO3- dans la norme. Les auteurs concluent que ce sont les mécanismes d’adaptation tubulaires, activés dès le début de la réduction de la masse néphronique, qui sont à la base du déclin accéléré de la fonction rénale.17
Il faut tout d’abord détecter l’acidose métabolique chez tout patient connu pour une MRC, même à un stade précoce. Pour ce faire, il est recommandé de doser annuellement les HCO3- plasmatiques en cas de MRC légère. Lorsque le DFG passe en dessous du seuil de 60 ml/min, c’est-à-dire à partir du stade 3, il est indiqué d’effectuer un dosage 2 x/an et, en dessous du seuil de 30 ml/min, 4 x/an.
Dans les premiers stades de la MRC, les données sur la néphroprotection par les alcalis sont limitées à la néphropathie hypertensive et ne reposent que sur une seule étude clinique. Avant de proposer une prescription d’alcalis généralisée dans cette situation, d’autres essais cliniques devraient confirmer cet effet chez d’autres patients avec une fonction rénale légèrement altérée, sans acidose métabolique. Dans la MRC stades 3 à 5, une correction de l’acidose métabolique se justifie si la concentration de HCO3- est < 22 mmol/l. La seule véritable contre-indication à l’introduction d’alcalis est l’hypercapnie chez le patient souffrant d’une pneumopathie obstructive chronique, dont la stimulation du centre respiratoire dépend de l’acidémie et chez qui l’administration d’alcalis risque de précipiter une carbonarcose. Il est donc nécessaire d’obtenir une gazométrie artérielle complète chez tout patient avec une maladie respiratoire connue ou suspectée.
Les études ont utilisé soit le citrate de sodium, soit le bicarbonate de sodium. Le citrate étant rapidement métabolisé par le foie en bicarbonate, les deux alcalis sont équivalents.
Le HCO3- ou le citrate de sodium sont bien tolérés, la rétention hydrosodée étant même moins marquée chez les patients sous NaHCO3 que chez les patients prenant une quantité équimolaire de NaCl.18 Cependant, la correction de l’acidose peut être responsable d’une diminution symptomatique du calcium ionisé. Il est donc important de corriger préalablement l’hypocalcémie, souvent présente dans la MRC avancée. Enfin, de possibles désagréments bénins liés au goût ou à la survenue de symptômes digestifs tels que les ballonnements sont jugulés par des changements de galénique ou de posologie.
Par rapport aux traitements classiques de néphroprotection comme les sartans ou les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, la correction de l’acidose métabolique est peu onéreuse. Néphrotrans 500 mg : 100 capsules coûtent CHF 40.65 soit, pour une posologie de 2 g par jour, CHF 593.50 par année. Le Néphrotrans ne figurant pas sur la liste des spécialités, il n’est pas pris en charge par les caisses-maladie. Il est donc avantageux de prescrire une préparation magistrale de NaHCO3 sous forme de gélules d’un gramme. Le coût d’environ CHF 219.– par année est, comme pour toutes les préparations magistrales, pris en charge par l’assurance de base. Le citrate de sodium, non disponible sur le marché des médicaments suisses, ne peut être obtenu que sous forme de préparation magistrale. Son prix annuel d’environ CHF 475.– est moins avantageux que celui du NaHCO3.
> Le déclin progressif du débit de filtration glomérulaire (DFG) dépend, entre autres, de la présence ou non d’une acidose métabolique associée
> Le dépistage de l’acidose métabolique doit faire partie du bilan complémentaire de toute insuffisance rénale chronique, dès le stade précoce
> La correction de l’acidose est justifiée si la concentration plasmatique du bicarbonate est inférieure à 22 mmol/l
> La correction de l’acidose métabolique par supplémentation orale en bicarbonate ralentit la progression de l’insuffisance rénale chronique, réduit la déminéralisation osseuse et améliore le bilan nutritionnel
Metabolic acidosis is a prevalent complication in moderate and late stages of chronic kidney disease (CKD). It is established that the correction of metabolic acidosis may improve metabolic bone disorders and protein degradation in the skeletal muscle, two characteristic complications of patients with advanced CKD. In the last 18 months, three randomized controlled trials have drawn the attention on a novel indication to correct metabolic acidosis in these patients, i.e. halting CKD progression. These data show that sodium bicarbonate, a cheap and easily manageable treatment, may delay the progression of CKD and the need of a renal replacement therapy such as dialysis or kidney transplantation.
