Introduction

Le trouble dépressif unipolaire représente un problème de santé mentale majeur. Selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS), il compte parmi les maladies ayant le plus grand impact négatif en termes du nombre d’années de vie perdues et de souffrance engendrée.¹ La prise en charge du patient déprimé doit être globale et intégrer les domaines psychologiques, comportementaux et sociaux (aspects familiaux, professionnels, financiers). Une dépression d’intensité légère à modérée répond souvent favorablement quel que soit le type de traitement (psychothérapie ou antidépresseurs). Le traitement pharmacologique est considéré comme essentiel et efficace pour la majorité des patients souffrant de dépression d’intensité moyenne et sévère. Un épisode sévère avec symptômes psychotiques devrait être traité par une association d’un antidépresseur avec un antipsychotique ou par l’électro-convulsivothérapie.^2,3 Cet article se concentre sur les stratégies à suivre pour les patients présentant un trouble dépressif résistant, et fait le point sur les nouvelles thérapies de neuromodulation.

Trouble dépressif résistant

Dans l’étude STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression), la plus grande étude à ce jour d’évaluation de la réponse aux antidépresseurs, une rémission des symptômes n’a pu être obtenue que chez 30% des 3000 patients ambulatoires moyennement à sévèrement déprimés, après trois mois de traitement avec un premier antidépresseur (citalopram, à un dosage moyen, à la fin du traitement, de 42 mg/jour). Deux tiers ont présenté une rémission complète après trois traitements supplémentaires bien conduits (différents antidépresseurs seuls ou en combinaison, avec des possibilités d’augmentation et également psychothérapie cognitive et comportementale).⁴ Une part importante de dépressions ne répond donc pas de manière satisfaisante à un ou plusieurs traitements pharmacologiques, même s’ils sont bien conduits. Progressivement, un certain consensus s’est établi autour de la définition suivante de la dépression résistant au traitement (DRT) : une dépression est considérée comme résistante après deux traitements avec des médicaments de classes différentes, de durée et de dosage adéquats, sans obtenir un effet acceptable.⁵

Lors d’une résistance au traitement, c’est-à-dire lors d’une persistance des symptômes dépressifs ou d’une amélioration seulement partielle, durant un traitement conduit de manière adéquate, il convient de revoir le diagnostic (tableau 1). En effet, un grand nombre de patients souffrent de comorbidités qui rendent le traitement plus difficile, d’un autre trouble psychiatrique ou d’une comorbidité psychiatrique ou somatique, d’un trouble somatique sous-jacent à la dépression ou d’une dépression induite par des substances. Une anamnèse détaillée permet souvent de mettre en évidence un trouble bipolaire qui devrait être traité en premier lieu par des stabilisateurs de l’humeur.

Tableau 1

Diagnostic différentiel d’un épisode dépressif ou troubles sous-jacents à un syndrome dépressif

Autres troubles psychiatriques Dysthymie, trouble bipolaire, troubles associés au stress (état de stress post-traumatique, deuil, trouble de l’adaptation), troubles anxieux (trouble obsessionnel compulsif, trouble panique, agoraphobie, anxiété généralisée, phobie sociale, phobies spécifiques), troubles de l’alimentation, trouble schizo-affectif, schizophrénie (symptômes négatifs), troubles de la personnalité, trouble somatoforme Troubles neurologiques Démence, maladie de Parkinson, maladie de Huntington, sclérose en plaques, épilepsie, traumatisme crânien Troubles cardiovasculaires Infarctus, accident vasculaire cérébral Troubles endocriniens Maladie d’Addison, maladie de Cushing, hyper/hypothyroïdie, syndrome prémenstruel, symptômes liés à la ménopause, prolactinome, hyperparathyroïdie, hypopituitarisme, diabète sucré Troubles métaboliques Hypoglycémie, hypercalcémie, porphyrie Troubles inflammatoires Lupus érythémateux, affections rhumatismales Infections Syphilis, maladie de Lyme, encéphalopathie VIH, hépatite Troubles du sommeil Syndrome d’apnées du sommeil, syndrome des jambes sans repos Tumeurs Cerveau, pancréas, rein Hypovitaminoses B12, acide folique Troubles hématologiques Anémie Médicaments Antihypertenseurs (bétabloquants, réserpine, méthyldopa, anticalciques) ; stéroïdes, antihistaminiques H2 (ranitidine, cimétidine) ; sédatifs ; relaxants musculaires ; anticancéreux (vincristine, procarbazine, L-asparaginase, interféron, amphotéricine B, vinblastine) ; médicaments interagissant avec les hormones sexuelles (œstrogène, progestérone, testostérone, agonistes du GnRH) ; antipsychotiques, antipaludéens (méfloquine), isotrétinoïne (traitement de l’acné) Abus de substances Alcool, benzodiazépines, opioïdes, cannabis/marijuana, cocaïne, amphétamines, analgésiques, barbituriques

Un traitement pharmacologique adéquat est défini par la dose prise et la durée du traitement. La dose recommandée est en général la dose maximale autorisée selon les recommandations officielles. En pratique, lors d’une réponse inadéquate, un monitoring plasmatique peut être utile afin de déterminer si le taux correspond à la dose prescrite. Un taux bas peut être dû à un problème de compliance, une interaction pharmacologique ou une particularité pharmacogénétique. Quant à la durée, on peut s’orienter à la durée d’études pharmacologiques contrôlées et randomisées (souvent six semaines), mais des durées plus longues ont été suggérées : dix semaines pour les adultes et jusqu’à douze semaines pour les patients âgés.

Lors d’une réponse partielle et de non-réponse, des recommandations récentes de la Société suisse pour les troubles anxieux et de dépression (SSAD), de la Société suisse de psychiatrie biologique (SSPB) en collaboration avec la Société suisse de psychiatrie et psychothérapie (SSPP) proposent l’approche suivante :⁷

• passage à un antidépresseur d’une autre classe, par exemple d’un inhibiteur de la recapture de la sérotonine à un antidépresseur à double mécanisme d’action, ou de même classe ;

• association de deux antidépresseurs de classes différentes ;

• augmentation d’un antidépresseur par une autre substance (par exemple lithium, hormone thyroïdienne, certains antipsychotiques atypiques).

Souvent, la prise en charge d’une DRT nécessite la collaboration étroite entre psychothérapeute/psychiatre expérimenté en pharmacothérapie et médecin traitant.

Place des méthodes de stimulation cérébrale dans le traitement de la dépression résistante

Dans le domaine du traitement des troubles mentaux, on assiste depuis environ quinze ans au développement d’une nouvelle approche avec un potentiel thérapeutique intéressant : les techniques de neurostimulation. Les stimulations magnétique transcrânienne (SMT), du nerf vague (vagus nerf stimulation, VNS), cérébrale profonde (deep brain stimulation, DBS) et d’autres sont des méthodes de stimulation locale avec des cibles anatomiques précises dont les procédures sont bien maîtrisées avec une expérience importante dans le domaine de la neurologie. Ces techniques se distinguent fondamentalement de la sismothérapie (électro-convulsivothérapie, ECT) qui a été introduite en clinique à la fin des années 1930. Malgré le fait que cette dernière soit considérée aujourd’hui par les experts comme une thérapie bien supportée et probablement plus rapide et efficace dans le traitement de la dépression sévère et résistante que la pharmacothérapie,^8,9 la sismothérapie est perçue de façon très négative par une grande partie de l’opinion publique.

Ses indications (lors d’un épisode dépressif) comme traitement de première intention sont listées dans le tableau 2.¹⁰

Tableau 2

Indications de l’électro-convulsivothérapie (sismothérapie) en première intention lors d’un épisode dépressif

• Idéation suicidaire aiguë • Dépression psychotique • Dépression résistante • Catatonie • Réponse favorable antérieure • Intolérance médicamenteuse répétée • Etat physique rapidement détérioré • Durant la grossesse • Souhait du patient

L’électro-convulsivothérapie est une procédure sûre, avec un risque de mortalité de 0,2/100 000 traitements, lié à l’anesthésie générale. Les patients avec une ischémie du myocarde, des arythmies cardiaques ou des anévrismes aortiques abdominaux ont un risque de mortalité et de morbidité élevé.

Les effets secondaires les plus fréquents sont des nausées, céphalées, blessures orales et dentaires, myalgies ainsi que des troubles cognitifs (surtout troubles de la mémoire).

L’électro-convulsivothérapie est administrée trois fois par semaine, en général dans le cadre d’un protocole de douze séances, sous anesthésie complète et myorelaxation. En raison d’un risque de rechutes élevées, un traitement médicamenteux préventif ou des séances de maintien sont recommandés.

Le bilan avant un traitement par électro-convulsivothérapie inclut un bilan standard préalable à une anesthésie générale et une évaluation de l’état dentaire. Des pathologies cérébrales majeures doivent être exclues.

Un tel traitement ne doit jamais être entrepris contre l’avis du patient et/ou des proches.

Stimulation magnétique transcrânienne

La SMT est une méthode non invasive ne nécessitant aucune anesthésie et ayant un profil d’effets secondaires très favorable. Un traitement par SMT est approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) aux Etats-Unis comme traitement de la dépression majeure n’ayant pas répondu à un essai pharmacologique correctement conduit.¹¹ Des résultats prometteurs ont été publiés également dans le traitement d’hallucinations auditives résistantes.¹² La SMT a un potentiel clinique avéré, au moins comparable aux interventions pharmacologiques dans le traitement de la dépression.^11,13,14 En identifiant les paramètres d’applications optimales (lieu et pattern de stimulation) et en utilisant des nouvelles bobines permettant des stimulations de structures cérébrales plus profondes, la SMT a un potentiel important d’augmentation de son efficacité clinique. Une approche clinique intéressante s’ouvre dans le traitement de patients après un accident vasculaire cérébral.¹⁵ En plus, la SMT occupe une place de plus en plus importante comme outil d’investigation dans le domaine des neurosciences cognitives, et l’accès à une plateforme SMT performante combiné à des investigations par EEG (électroencéphalogramme) et neuro-imagerie permettra des collaborations entre clinique et neurosciences cognitives.^16,17

Dans l’Union européenne (UE) et en Suisse, la SMT n’a pas encore été approuvée pour la DRT et n’est pas remboursée par l’assurance maladie. Cependant, une utilisation off-label est possible sous la responsabilité du médecin prescripteur, entraînant des exigences accrues quant aux connaissances du médecin et au consentement éclairé des patients.

Stimulation du nerf vague et stimulation cérébrale profonde

La VNS et la DBS ont tout d’abord été introduites pour traiter certaines formes d’épilepsie (VNS), de douleurs et troubles du mouvement (surtout maladie de Parkinson) chroniques et résistant à d’autres thérapies (DBS). Le transfert de ces technologies en psychiatrie s’opère d’une manière progressive, basée sur des hypothèses neurobiologiques.^18-21 Dans l’UE, le système thérapeutique Vagus Nerve Stimulator a obtenu l’indication pour le traitement de la dépression chronique ou récurrente, lors d’un épisode de dépression majeure résistante ou lors d’intolérance au traitement. A notre connaissance, en Suisse, seuls quelques cas ont été traités par VNS.

L’utilisation de la DBS en psychiatrie a été faite de manière très prudente, depuis une petite dizaine d’années et sa place n’est pas encore précisée ; un débat approfondi concernant le risque et les bénéfices ainsi que les questions d’éthique l’ont accompagnée jusqu’à maintenant.²² Les sociétés professionnelles concernées ont élaboré des guidelines strictes pour garantir l’utilisation adéquate et le respect des patients dans des protocoles de recherche et dans les applications cliniques en devenir.²³ Pour la dépression, des études avec des patients sévèrement déprimés et hautement résistants à la pharmacothérapie ont été publiées et des réponses cliniquement significatives ont été obtenues avec différentes cibles anatomiques.²⁴ La DBS est la méthode de neuromodulation la plus invasive avec le profil d’effets secondaires le plus lourd,²⁵ mais représente aussi la méthode de stimulation la plus précise permettant une approche basée sur les hypothèses.¹⁸ Ce type de traitement invasif ne peut être envisagé que par une équipe pluridisciplinaire regroupant un psychiatre spécialisé dans le traitement des troubles anxieux et de l’humeur, un neurochirurgien stéréotaxique expérimenté ainsi qu’un clinicien spécialiste du matériel de stimulation (neurologue, neurochirurgien, psychiatre).

Conclusion

Parmi les méthodes de stimulation électrique ou magnétique du cerveau, seule l’électro-convulsivothérapie est actuellement considérée comme efficace et sûre, principalement comme traitement de certaines formes de dépression pharmaco-résistantes. La SMT, la VNS et la DBS constituent des traitements prometteurs, mais la recherche clinique devra encore s’atteler à préciser la place de ces nouvelles techniques dans l’arsenal thérapeutique. L’avantage de la VNS et de la DBS pourrait être leur efficacité à long terme qui justifierait un traitement coûteux et nécessitant une prise en charge hautement spécialisée.

Ce texte est basé en partie sur le manuscrit du projet «Dépression : analyse décisionnelle pour la prise en charge par le médecin de premier recours», soumis à Médecine et Hygiène, par M. Kosel, N. Peroud et G. Bondolfi, Hôpitaux universitaires de Genève.