Introduction

Historiquement, les anticorps antineuronaux ont été identifiés dans le contexte de syndromes neurologiques paranéoplasiques (SNP). Un groupe de travail, constitué en 2002, a décrit les anticorps onconeuronaux «bien caractérisés» et «partiellement caractérisés» sur la base de critères stricts concernant l’identification des anticorps, la prévalence des cancers et des syndromes neurologiques associés.¹

Depuis ce consensus, plusieurs nouveaux anticorps antineuronaux ont été décrits avec différents tableaux cliniques, associés ou non à un cancer. Une liste avec les SNP selon leur localisation et les anticorps associés est mentionnée dans le tableau 1. Actuellement, selon la proposition de Lancaster et Dalmau, on classe les anticorps antineuronaux et les syndromes neurologiques associés selon la localisation de l’antigène cible et de la réponse immunitaire induite.²

• Type 1 : antigènes intracellulaires

  • 1a : les anticorps sont dirigés contre des antigènes intranucléaires ou cytoplasmiques (par exemple, anti-Hu, anti-Yo, anti-Ri, anti-Ma2, etc.). Ces anticorps ne sont, pour la plupart, pas directement pathogènes. Ce sont, dans ce cas, les lymphocytes T qui sont les effecteurs pathogéniques.

  • 1b : les anticorps sont dirigés contre des protéines synaptiques intracellulaires (GAD65 et amphiphysine). Les réponses immunitaires humorale et cellulaire sont impliquées dans la pathogenèse de ces maladies, mais leur importance relative n’a pas encore été déterminée.

• Type 2 : antigènes membranaires

Les anticorps sont dirigés contre des cibles extracellulaires membranaires. Cette catégorie inclut les anticorps anti-NMDA-R (N-methyl-d-aspartate receptor), anti-AMPA-R (α-amino-3-hydroxz-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor), anti-GABAB-R (γ-aminobutyric acid receptor-B), ainsi que les anticorps dirigés contre les canaux potassiques (anciennement anti-VGKC), actuellement mieux caractérisés comme anti-LGI1 (leucine-rich glioma-inactivated protein 1) ou anti-Caspr2 (contactin-associated protein-like 2). Dans cette catégorie sont également inclus les anti-Gly-R (glycine receptor) et anti-mGluR5 (metabotropic glutamate receptor) ; et le «dernier né», l’anti-DPPX (dipeptidyl-peptidase-like protein-6).³

Ces anticorps-ci sont directement impliqués dans la pathogenèse du syndrome neurologique. Ils sont moins souvent associés aux cancers que les anticorps du type 1. La réponse au traitement immunomodulateur est généralement bonne, toutefois, il existe des exceptions notables. Par exemple, le syndrome myasthénique de Lambert-Eaton (LEMS) et la dégénérescence cérébelleuse, associés aux anticorps contre les canaux calciques (anti-VGCC), répondent mal au traitement lorsqu’ils surviennent dans un contexte de cancer pulmonaire à petites cellules. La même chose est vraie pour le syndrome cérébelleux lié aux anticorps anti-mGluR1 qui sont fréquemment associés aux lymphomes.²

Cet article passe en revue les anticorps antineuronaux, à l’exclusion des anticorps antineuronaux associés aux gammapathies monoclonales et à la myasthénie (discutées ailleurs dans ce numéro). Un intérêt particulier est porté sur les anticorps du deuxième type et les dernières avancées les concernant.

Type 1A. Anticorps antineuronaux dirigés contre les antigènes intracellulaires (nucléaires et cytoplasmiques)

Ces anticorps sont souvent nommés anticorps onco-neuronaux ou paranéoplasiques, étant donné leur fréquente association (> 70%) avec un cancer⁴ (tableau 2).

Tableau 2

Anticorps antineuronaux

Anticorps Syndromes neurologiques Associations tumorales 1a) Intracellulaires nucléaires ou cytoplasmiques Anti-Hu1,2 EM, EL, DC, NSS, neuropathie dysautonomique, SOM SCLC Anti-Yo1,2 DC Adénocarcinome mammaire, autres cancers gynécologiques Anti-Tr1,2,5 DC Maladie de Hodgkin Anti-Ma1/Ma21,2 EL, RE, DC, neuropathie Cancer pulmonaire, rénal, dermique, gastro-intestinal Anti-Ma21,2,6,7 EL, RE, DC, SOM, neuropathie Germinome testiculaire, adénocarcinome gastrique 7 Anti-CV2 (CRMP5)1,2,8,9 NSS, neuropathies sensitivomotrices et dysautonomiques, SCLC, thymome EM, chorée, DC, EL Anti-Ri (Nova1 RE, DC, SOM, myélite, uvéite, EL Adénocarcinome mammaire, SCLC et Nova2)1,2,8,10,11 Anti-ZIC4 (Zinc finger DC SCLC protein)1,10 Anti-SOX1 (AGNA) 8,10 LEMS SCLC PCA2 8 DC, encéphalopathie, neuropathie motrice et dysautonomique SCLC 1b) Intracellulaires synaptiques Anti-amphiphysine 3,17,19 SHR, neuropathie, EM, DC, myélopathie Carcinome mammaire, SCLC Anti-GAD65 3,18 SHR, DC, EL Rarement tumeur neuroendocrine 2. Membranaires ou synaptiques Anti-NMDA-R 20,21,30 Caractéristique (cf. texte) Tératome ovarien Anti-VGCC 26 LEMS, DC SCLC Anti-LGI1 29,30,31 EL, hyponatrémie, crises facio-brachiales dystoniques Carcinomes pulmonaire, thymique, autres Anti-Caspr2 30,31 Encéphalite avec syndrome d’hyperexcitabilité nerveuse Thymome Anti-DPPX 3 EL, troubles psychiatriques, mouvements anormaux Pas de données Anti-AMPA-R 2,32 EL Carcinomes pulmonaire, mammaire, thymique Anti-GABAB-R 2,33 EL avec prédominance de crises épileptiques SCLC Anti-Gly-R 2,34 Plusieurs (cf. texte) Rarement associé à des tumeurs Anti-mGluR1 2,35 Dégénérescence cérébelleuse Maladie de Hodgkin Anti-mGluR5 2,36 Syndrome d’Ophelia (cf. texte) Maladie de Hodgkin EM : encéphalo-myélite ; EL : encéphalite limbique ; DC : dégénérescence cérébelleuse ; NSS : neuronopathie sensitive subaiguë ; SOM : syndrome Opsoclonus Myoclonus ; RE : rhomboencéphalite ; LEMS : syndrome myasthénique de Lambert-Eaton ; SHR : syndrome de l’homme raide ; SCLC : cancer pulmonaire à petites cellules.

Il est important de souligner que le diagnostic d’un SNP est basé sur la positivité d’un anticorps et la présence d’une affection neurologique compatible.¹² En effet, certains patients peuvent présenter un cancer, comme par exemple, un carcinome pulmonaire à petites cellules associé à la détection de divers anticorps paranéoplasiques (anti-Hu, -CRMP5, -Ma2, ou encore -Yo), sans pour autant présenter de déficit neurologique.¹³

Pour comprendre ce phénomène, il faut rappeler qu’une tumeur produit des néo-antigènes et que ceux-ci sont reconnus comme étrangers (non-self) aussi bien par les anticorps (immunité humorale) que par les lymphocytes T (immunité cellulaire) de l’hôte. Par un phénomène de mimique moléculaire, ces acteurs de l’immunité peuvent se retourner contre des cellules du système nerveux central (SNC) qui présentent des molécules ressemblant aux néo-antigènes tumoraux. Dans le type 1a, les antigènes du SNC étant intracellulaires, les anticorps ne peuvent pas les atteindre et ne sont donc pas pathogéniques, tandis que les lymphocytes T, eux, vont éliminer les cellules du SNC abritant ces molécules, les confondant avec des cellules tumorales.

Ces considérations permettent de comprendre que, dans le type 1a, la priorité est de traiter la tumeur sous-jacente. De fait, les critères de meilleur pronostic sont l’administration d’un traitement antitumoral, le jeune âge et l’absence de déficit neurologique majeur.¹⁴ A ce propos, il faut souligner le fait que le SNP lui-même, et non pas la tumeur primaire, peut parfois entraîner le décès, par exemple dans les cas d’atteinte dysautonomique.¹⁴ Le traitement immunomodulateur, moins efficace que le traitement antitumoral dans le type 1a, associera à choix corticostéroïdes, plasmaphérèses, immunoglobulines polyclonales intraveineuses et autres traitements immunomodulateurs.^14,15 Le pronostic varie en fonction des anticorps présents, la tumeur et le syndrome neurologique, mais reste globalement sombre. Par exemple, la médiane de survie chez les patients avec une dégénérescence cérébelleuse associée aux anticorps anti-Hu est de sept mois et de treize mois lorsqu’elle est associée aux anti-Yo.¹⁶

Enfin, rappelons que le SNP peut être le signe avant-coureur d’une tumeur, pouvant se manifester des années avant l’apparition de cette dernière. C’est pourquoi, devant un syndrome paranéoplasique, une tumeur doit être très activement recherchée et cette recherche doit être répétée à intervalles réguliers.

Type 1B. Anticorps antineuronaux dirigés contre les antigènes intracellulaires synaptiques

Dans cette catégorie, on retrouve les anticorps anti-GAD65 et antiamphiphysine. Au contraire des antigènes du type 1a, ceux du type 1b, bien qu’intracellulaires, peuvent se retrouver en contact direct avec des anticorps au moment de la transmission synaptique.² Dès lors, on assiste à des réactions immunitaires cellulaires aussi bien qu’humorales, sans que l’on sache encore laquelle est prépondérante (tableau 2).^2,17-19

Type 2. Anticorps antineuronaux dirigés contre les antigènes membranaires et synaptiques

Il s’agit d’anticorps dirigés contre des antigènes localisés sur la membrane cellulaire, souvent dans des sites pré ou postsynaptiques. Ils sont associés à des syndromes neurologiques spécifiques à chaque anticorps (tableau 2). La réponse aux traitements immunomodulateurs et des essais in vitro suggèrent qu’ici, les anticorps sont directement responsables du syndrome neurologique.⁴

Anticorps antirécepteurs au NMDA

Depuis la découverte de ces anticorps en 2007 par Dalmau et coll.,²⁰ plusieurs séries ont été décrites, tant chez les femmes, les hommes que chez les enfants.^21,22

Le tableau clinique caractéristique est celui d’une encéphalite limbique. Environ 70% de patients présentent un prodrome (fièvre, céphalées, nausées, vomissements, diarrhées, pharyngite) et par la suite une prédominance de troubles psychiatriques (anxiété, agitation, troubles du sommeil, hallucinations, etc.) avec stéréotypies comportementales. Les troubles de la mémoire à court terme sont présents ainsi que des troubles du langage qui peuvent varier d’un simple manque de mots au mutisme. Chez les enfants, les premières manifestations sont souvent des crises d’épilepsie ou des troubles du langage. Par la suite, les patients peuvent présenter des troubles de la vigilance, avec des dyskinésies bucco-linguo-faciales, une catatonie alternant avec une grande agitation, des crises d’épilepsie parfois très prolongées et une dysautonomie sévère. Ce tableau dramatique explique pourquoi ces patients doivent en général être admis aux soins intensifs.

Cette étiologie d’encéphalites est reconnue de plus en plus fréquemment, à tel point que, dans une étude californienne, chez les jeunes (< 30 ans), les anticorps antirécepteurs à NMDA sont une cause plus fréquente d’encéphalite que tous les virus confondus.²³

La tumeur spécifiquement associée à ce syndrome est le tératome ovarien.²⁴ L’IRM cérébrale est normale dans 50% des cas, sinon elle montre des hypersignaux FLAIR ou T2 aspécifiques, elle est donc peu contributive. Le liquide céphalo-rachidien (LCR) est souvent inflammatoire. L’EEG révèle un ralentissement global à prédominance antérieure marquée (extreme delta brushes).²⁵

Même si la clinique peut être très impressionnante et entraîner des comas prolongés, le pronostic est bon chez la majorité des patients, justifiant un traitement immunomodulateur agressif et prolongé (première ligne : corticostéroïdes, plasmaphérèses et immunoglobulines polyclonales intraveineuses ; deuxième ligne : rituximab et cyclophosphamide). De même, une tumeur, en particulier un tératome ovarien, doit être formellement écartée et le cas échéant traitée.²²

Anticorps anti-VGCC

Ici, les anticorps sont dirigés contre les canaux calciques de type P/Q et sont retrouvés chez 85% des patients avec un LEMS.⁸ Environ 50-60% des patients avec un LEMS ont un carcinome pulmonaire à petites cellules.²⁶ Le tableau clinique est caractérisé par l’apparition d’une faiblesse proximale avec hyporéflexie et des symptômes dysautonomiques. De manière surprenante, la vivacité des réflexes myotatiques augmente à l’exercice, phénomène dit de «facilitation», très caractéristique du LEMS. L’étude électrophysiologique témoigne d’une atteinte neuromusculaire présynaptique (facilitation de la réponse électrique après effort ou stimulation répétitive à haute fréquence).²⁶ Le traitement se base sur la prise en charge du cancer (s’il existe), sur une approche immunomodulatrice, et finalement un traitement symptomatique (3-4 diaminopyridine, parfois pyridostigmine). Même si elle n’a pas été trouvée au moment du diagnostic de LEMS, une tumeur doit être recherchée activement pendant au moins les deux ans suivants.²⁶

Les anticorps anti-VGCC peuvent également être associés à une dégénérescence cérébelleuse avec ou sans LEMS. Ainsi, ils sont détectables chez 40% des patients présentant un carcinome pulmonaire à petites cellules et une dégénérescence cérébelleuse.²⁷

Anticorps relatifs aux anti-VGKC (anti-LGI1 et anti-Caspr2)

Les anticorps se liant au complexe de VGKC ont été décrits en association avec le syndrome d’hyperexcitabilité des nerfs (neuromyotonie), l’encéphalite limbique, le syndrome de Morvan et plusieurs autres pathologies.²⁸ Récemment, il a été démontré que les antigènes cibles sont en fait les LGI1 et les Caspr2.²⁹

Pour les anticorps anti-LGI1, le tableau clinique est celui d’une encéphalite limbique avec des troubles de la mémoire rapidement progressifs, associés à une hyponatrémie (60%) et des épisodes de crises dystoniques facio-brachiales (60%).³⁰ Ces anticorps sont associés aux cancers dans 10% des cas,²⁹ et sous traitement l’évolution est souvent favorable.

En ce qui concerne les anticorps anti-Caspr2, on assiste à un tableau alliant encéphalite avec hyperexcitabilité nerveuse (crampes, fasciculations), troubles du sommeil et dysautonomie.^30,31 Le taux d’association à des cancers (en général, des thymomes) est inférieur à 20%. Le pronostic est meilleur chez les personnes sans cancer associé, qui répondent en général bien à un traitement immunomodulateur.

Dans les deux pathologies susmentionnées, le LCR et l’IRM peuvent être anormaux, notamment avec des signes inflammatoires dans le LCR et une atteinte temporale, voire plus étendue à l’IRM.

Dernièrement, un nouvel anticorps a été décrit chez quatre patients. Il est dirigé contre le DPPX, une sous-unité auxiliaire des canaux potassiques Kv4.2. Le tableau est celui de troubles neuropsychiatriques, mouvements anormaux (tremor, myoclonies) et déclin cognitif rapide précipité par des diarrhées.³

Anticorps antirécepteurs AMPA

Les anticorps antirécepteurs à AMPA sont responsables d’un tableau clinique associant une encéphalite limbique et des troubles psychiatriques. Cette entité rare affecte les femmes neuf fois sur dix.³² Dans 70% des cas, il y a une tumeur associée (pulmonaire, mammaire, thymus).³⁰ Le syndrome neurologique peut répondre aux traitements immunomodulateurs, mais il y a une tendance à la rechute.³² Le LCR est généralement anormal (synthèse intrathécale d’immunoglobulines) et l’IRM montre des hypersignaux FLAIR au niveau mésio-temporal.

Anticorps antirécepteurs GABAB

Ces anticorps sont aussi associés à un tableau clinique d’encéphalite limbique avec une prédilection pour les crises d’épilepsie, voire les états de mal épileptiques.^30,33 Environ un tiers de ces patients présentent un carcinome pulmonaire à petites cellules et d’autres autoanticorps (VGCC, SOX1, etc.) sont volontiers retrouvés dans le sérum de ces patients. L’IRM peut montrer des hypersignaux FLAIR au niveau mésio-temporal (66% des cas) et le LCR est inflammatoire chez neuf patients sur dix.³⁰ La moitié des patients répond à un traitement immunomodulateur.³³

Anticorps anti-Gly-R

Peu de patients sont décrits avec ce type d’anticorps, associés à un tableau d’encéphalo-myélite progressive, une rigidité, un syndrome de l’homme raide, des myoclonies, une ataxie, une diplopie, et des sursauts exagérés aux stimuli (startle response). Généralement, il existe une réponse positive aux traitements immunomodulateurs.^2,34

Anti-mGluR1 et anti-mGluR5

Les anticorps dirigés contre mGluR1 ont été décrits chez des patients avec une dégénérescence cérébelleuse et la présence ou non d’une maladie de Hodgkin. Le syndrome cérébelleux ne répond pas de manière efficace aux traitements immunomodulateurs.^2,35

Les anticorps dirigés contre mGluR5 ont été associés à un tableau d’encéphalite limbique avec des traits psychiatriques dans le cadre d’une maladie de Hodgkin (Ophelia syndrome). Le syndrome neurologique est réversible après traitement, et peut se manifester avant l’apparition du lymphome.^2,36

Conclusion

Ce chapitre de maladies neuro-immunologiques avance à grands pas et des découvertes de nouveaux anticorps sont régulièrement rapportées. Des nombreuses questions restent en suspens pour cette catégorie de syndromes neurologiques (déclencheur immunologique, rôle de l’environnement, traitements les plus adaptés, etc.). Néanmoins, la meilleure description de ces syndromes améliore la prise en charge quotidienne des patients.

Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêt en relation avec cet article.