L’artériolopathie urémique calcifiante (AUC) ou calciphylaxie est une pathologie rare mais redoutable chez les patients connus pour une insuffisance rénale chronique (IRC) dialysés ou non.1 Cette pathologie touche les patients en hémodialyse, en dialyse péritonéale et transplantés rénaux. Il existe de rares cas rapportés d’AUC chez des patients avec fonction rénale conservée, survenant dans des contextes de maladies inflammatoires.2 Ce sujet ne sera pas abordé dans cet article.
Le terme calciphylaxie fut utilisé pour la première fois en 1961 par Hans Seyle, par analogie avec le terme anaphylaxie.3 Sous l’action combinée d’agents facilitateurs (environnement urémique, sels de calcium ou de phosphore) et de facteurs précipitants (traumatismes physiques, corticoïdes), Seyle observa une calcification des tissus cutanés et sous-cutanés chez des rats. Ainsi, il conclut à une réaction d’hypersensibilité systémique analogue à une réaction allergique anaphylactique.3 Avec l’avènement de l’hémodialyse, des lésions similaires furent ensuite observées chez des patients dialysés et le diagnostic de calciphylaxie retenu chez l’homme.
Aujourd’hui, les mécanismes d’action et d’apparition de la calciphylaxie chez l’homme sont mieux identifiés (voir paragraphe Physiopathologie). Cette pathologie correspond en réalité à une microangiopathie artériolaire thrombosante cutanée n’impliquant pas de réaction d’hypersensibilité. Dès lors, le terme d’artériolopathie urémique calcifiante est plus adapté.
L’AUC est une maladie rare, avec une prévalence d’environ 5 % chez les patients dialysés.4 La mortalité est très élevée, atteignant 60‑80 % à 1 an,5 avec pour cause la plus fréquente la surinfection des lésions cutanées. La médiane de survie des patients dialysés est plus courte que celle des non–dialysés.
L’incidence a augmenté ces dernières années, ceci pouvant s’expliquer par une meilleure détection.6 Par ailleurs, l’utilisation large de chélateurs calciques pourrait également avoir sa part de responsabilité. Les comorbidités cardiovasculaires des patients mis en dialyse aujourd’hui sont associées à des atteintes vasculaires périphériques sévères, constituant certainement un facteur de risque additionnel.
L’AUC se manifeste par des lésions cutanées bien spécifiques : plaques violacées avec un centre nécrotique, délimitées par un pourtour rosé extrêmement douloureux, et des nodules sous-cutanés indurés (figure 1).4 La douleur précède parfois l’apparition des lésions cutanées. Cette douleur exquise est d’origine ischémique et neurogène. Les lésions surviennent classiquement au niveau des zones adipeuses : graisse abdominale, flancs, fesses, partie interne des cuisses.4 Chez les femmes, les seins peuvent également être touchés (figure 1).4 Rarement, l’AUC touche des organes internes4 (tractus digestif, poumons, cœur ou yeux) et les extrémités distales4 (membres inférieurs, doigts, ou pénis) (figure 2).
Lésion typique d’AUC chez une patiente dialysée depuis 2 mois
Lésion d’AUC prétibiale chez un patient dialysé
Plusieurs facteurs de risque ont été identifiés. Les femmes sont plus fréquemment touchées que les hommes. La race caucasienne, la durée de l’IRC, l’ancienneté en dialyse, le diabète, les hépatopathies, l’obésité (IMC > 30 kg/m2) et les maladies auto-immunes (lupus, anticorps antiphospholipides, maladie de Horton, polyarthrite rhumatoïde, etc.) sont des facteurs de risques reconnus.5 Les troubles du métabolisme phosphocalcique sont également impliqués : hyperparathyroïdie secondaire, augmentation du produit phosphocalcique, hyperphosphatémie et déficit en vitamine D. Plusieurs médicaments sont aussi incriminés dans la survenue de l’AUC : suppléments calciques, chélateurs calciques du phosphate, vitamine D active, corticostéroïdes, et antivitamines K.7 La supplémentation intraveineuse en fer semble également être corrélée avec l’apparition de lésions d’AUC.8 L’injection d’insuline sous-cutanée crée des microtraumatismes pouvant précipiter le développement de lésions.
La physiopathologie de l’AUC est complexe et non encore totalement élucidée. Deux étapes sont nécessaires au développement de la pathologie : 1) un processus long et insidieux aboutissant à des calcifications de la media des artérioles et à une fibrose intimale et 2) un processus aigu d’occlusion thrombotique résultant de la calcification progressive et de la dysfonction endothéliale.4
La calcification vasculaire résulte de dysrégulations du métabolisme phosphocalcique. Deux inhibiteurs de la calcification jouent un rôle clé dans ce mécanisme : la glycoprotéine extracellulaire fétuine-A (a2-Heremens-Schmid glycoprotein) et la protéine matricielle Gla (MGP : matrix gla protein).4 La fétuine-A, produite par le foie, inhibe la formation d’hydro-xyapatite en liant le calcium et le phosphate sériques. Cette protéine est diminuée en cas d’inflammation et dans l’IRC. La MGP est une protéine vitamine K dépendante. Elle est donc inhibée par les traitements antivitamine K, par exemple l’acénocoumarol ou la warfarine, expliquant l’association entre antivitamine K et AUC. Elle est essentiellement présente dans les cellules musculaires lisses des parois vasculaires et dans les chondrocytes. L’environnement urémique et notamment la micro-inflammation associée et la présence de radicaux libres jouent également un rôle central, par l’activation du facteur nucléaire kappa bêta (NFk) et la surexpression de l’endothéline-1. De surcroît, la transdifférenciation des cellules musculaires lisses vasculaires en cellules osteoblasts-like est un élément indispensable de la calcification vasculaire.
Par ailleurs, l’état d’hypercoagulabilité est également majeur dans l’apparition de lésions d’AUC.9 L’activation des cytokines inflammatoires IL-1, IL-6 et TNF entraîne une diminution de l’expression des récepteurs aux protéines de la coagulation C et S, une diminution de l’expression de la thrombomoduline et un relargage du facteur tissulaire.4 Tout cela aboutit à une dysfonction endothéliale favorisant l’occlusion thrombotique.
Le diagnostic d’AUC est souvent difficile à poser. En effet, il n’existe pas d’analyse biochimique ni d’examen radiologique permettant un diagnostic précis. Diverses modalités d’imagerie ont été étudiées, mais aucune ne permet de poser le diagnostic d’AUC avec certitude. Le gold standard pour confirmer ce diagnostic reste la biopsie cutanée.4 Néanmoins, cette procédure est débattue. En effet, elle est susceptible de provoquer un traumatisme additionnel, créant un nouveau foyer de nécrose et d’ulcération aggravant les lésions cutanées déjà présentes. Pour cette raison, la réalisation de la biopsie est réservée aux patients dont le diagnostic est incertain.10
L’histologie d’une plaie d’AUC montre des calcifications de la media des artérioles, une prolifération intimale, des calcifications des tissus mous périvasculaires, ainsi qu’une nécrose de l’épiderme.4 Le derme se décolle de l’épiderme. Par ailleurs, l’analyse du tissu sous-cutané révèle une panniculite (figure 3). Les colorations spécifiques de von Kossa et rouge Alizarine permettent d’identifier les microcalcifications (figure 4).4
Image histologique d’une artériole atteinte par l’AUC
Coloration Von Kossa
Plusieurs diagnostics différentiels doivent être écartés avant de retenir celui d’AUC.11 Les atteintes des extrémités distales doivent faire suspecter en premier lieu des ulcères vasculaires, bien qu’ils n’excluent pas une AUC. L’examen angiologique permet d’identifier une artériopathie périphérique pouvant bénéficier d’un geste endovasculaire de revascularisation.
L’angiodermite nécrosante se caractérise par une extension superficielle des lésions cutanées. L’examen histologique ne retrouve pas de lésion de l’hypoderme.
La nécrose cutanée due aux antivitamines K doit être éliminée. Les lésions de nécrose surviennent habituellement dans les 10 jours suivant le début du traitement et régressent rapidement à son arrêt. Cette pathologie est due à un déficit en protéines C et S lors de l’instauration d’un traitement d’antivitamine K sans couverture par une héparine de bas poids moléculaire.
Le diagnostic différentiel inclut encore la vasculite nécrosante, les lésions cutanées sur syndrome des anticorps antiphospholipides, le purpura fulminant ou la thrombopénie induite par l’héparine.
La prise en charge de l’AUC doit être multidisciplinaire.4,12 Les propositions suivantes relèvent d’avis d’experts, aucune étude randomisée en double aveugle n’étant disponible sur ce sujet (figure 5).
Le contrôle de la douleur est essentiel.4 L’aide d’une équipe spécialisée est souvent requise en raison de la douleur exquise due aux lésions cutanées. Par ailleurs, un soin minutieux des plaies avec une réfection quotidienne des pansements est indispensable afin de limiter le risque de surinfection.4 Néanmoins, la prudence est de mise lors du débridement des plaies afin de ne pas créer de traumatisme supplémentaire. Des séances d’oxygénothérapie hyperbare doivent être évoquées dans la prise en charge.
Algorithme de prise en charge d’un patient présentant des lésions d’AUC
(Adaptée de Up To Date).
La correction du bilan phosphocalcique est primordiale.4 Les supplémentations calciques ainsi que les chélateurs calciques du phosphate doivent être stoppés. Les chélateurs non calciques du phosphate, tel le sévélamer, sont préconisés. L’hyperparathyroïdie secondaire sera préférentiellement traitée par cinacalcet13 alors que le calcitriol doit être proscrit (ainsi que le paracalcitol).
Il n’y a aucune indication à une anticoagulation théra-peutique, hormis chez les patients préalablement connus pour un état hypercoagulable.4 Les antivitamines K sont contre-indiquées, mais l’efficacité d’une supplémentation d’office en vitamine K n’est pas établie.
Un traitement d’hémodialyse quotidienne est également conseillé, avec un bain pauvre en calcium (1,25 mmol/l).
La prise en charge médicamenteuse passe par l’administration intraveineuse de thiosulfate de sodium (biodisponibilité orale faible).14 Son mécanisme d’action n’est pas totalement compris. Ses propriétés vasodilatatrices et antioxydantes augmentent la solubilité du calcium et sa précipitation en un sel dialysable. Ce traitement est administré trois fois par semaine, à la dose empirique de 25 grammes sur la dernière heure d’hémodialyse. Chez les patients en dialyse péritonéale, la même posologie est préconisée. Il n’y a pas d’indication définie à un changement de modalité vers l’hémodialyse. Chez les patients non dialysés, une dose adaptée à la fonction rénale sera prescrite. Les effets secondaires sont des nausées, de rares vomissements, des céphalées, et le développement d’un QT long. Une acidose métabolique peut également survenir et être sévère. Des cas de fractures ont été décrits.15 Le traitement doit se poursuivre jusqu’à deux mois après la guérison totale des lésions cutanées. A noter que le soulagement des douleurs peut survenir rapidement, après quelques jours de traitement, néanmoins, la guérison est beaucoup plus longue (de quelques semaines à plusieurs mois).
Le bénéfice clinique de l’ajout d’un bisphosphonate en cas de non-réponse aux traitements ci-dessus n’a pas été clairement démontré dans la littérature.4
Finalement, dans certains cas, le choix d’un traitement palliatif peut se justifier, lors, par exemple, de douleurs insupportables ou de comorbidités lourdes.4 Une discussion franche avec le patient doit avoir lieu, afin de décider ensemble de la prise en charge la plus adéquate.
L’artériolopathie urémique calcifiante est une pathologie redoutable survenant essentiellement chez des patients connus pour une IRC, dialysés ou non. Le pronostic est très sombre. Il repose sur un examen minutieux des lésions, et sur l’exclusion de plusieurs diagnostics différentiels. La correction du bilan phosphocalcique et l’arrêt de traitements incriminés sont essentiels. Par ailleurs, une prise en charge multidisciplinaire est indispensable afin d’éviter la progression des lésions et d’en permettre la guérison.
Nous remercions les Drs Amanda Seipel et Elena Requejo, du Service de pathologie, HUG Genève, qui ont mis rapidement à notre disposition les images histologiques présentées dans cet article.
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
▪ Penser à l’artériolopathie urémique calcifiante (AUC) chez un patient connu pour insuffisance rénale chronique, dialysé ou non, ou transplanté rénal, face à des plaies nécrotiques et très douloureuses
▪ Si le diagnostic d’AUC est retenu, stopper les traitements potentiellement incriminés : antivitamine K, calcium et chélateurs calciques du phosphate, vitamine D (y-compris calcitriol et paracalcitol), corticoïdes
▪ Eviter les traumatismes locaux (biopsie, injections sous-cutanées)
▪ La prise en charge de cette pathologie est multidisciplinaire : consultation de la douleur, spécialistes des plaies et médecine hyperbare doivent être associés à la prise en charge néphrologique
▪ En cas de comorbidités majeures ou de douleurs intolérables, les soins palliatifs doivent être discutés
