Introduction

Sept pour cent de tous les effets indésirables décrits. Plus de 700 substances thérapeutiques en cause. C’est peu de dire que la diarrhée est un effet secondaire fréquent.¹ Les antibiotiques sont impliqués dans plus de 25% des cas et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) probablement aussi souvent.

La diarrhée est définie par une diminution de la consistance des selles et/ou par l’émission de plus de trois selles par jour et/ou par un poids des selles >300 g par jour.² La diarrhée médicamenteuse peut être aiguë, le plus souvent dans les jours qui suivent l’introduction d’une substance, ou chronique, parfois plusieurs semaines ou mois après l’introduction du médicament, ce qui complique l’imputation de la diarrhée à un effet secondaire.

Les médicaments peuvent reproduire toutes les grandes causes de diarrhée,³ osmotique, sécrétoire, motrice, inflammatoire, ou encore liées à une ischémie ou une malabsorption.

Diarrhée médicamenteuse : effet de classe, d’allergie, ou de métabolisme ? (tableau 1)

Tableau 1

Approche simplifiée de la diarrhée et de ses mécanismes

Aspects Mécanismes dépendant de facteurs médicamenteux 1 dose-dépendants ; 2 immuno-allergiques ; 3 biogénomiques Liquide • Osmotique • Sécrétoire • Moteur Gras • Par malabsorption Inflammatoire • Atteinte de l’intégrité muqueuse : présence de sang et leucocytes

• L’effet attendu du médicament, dose-dépendant. Cet effet peut être majoré par des interactions médicamenteuses.

• Des phénomènes immuno-allergiques, dus à des mécanismes d’immunisation, indépendants de la dose.

• Des mécanismes biogénomiques impliquant l’activité génétiquement déterminée des cytochromes. Ce polymorphisme génétique concerne en particulier l’oxydation hépatique des médicaments et peut aboutir chez les métaboliseurs lents à un surdosage.

Les médicaments reproduisent tous les mécanismes de diarrhée

La diarrhée médicamenteuse, comme toute diarrhée, peut résulter de plusieurs mécanismes souvent associés, se traduisant du point de vue macroscopique par un aspect :

• liquidien (sans sang ni graisse) résultant de phénomènes osmotiques, sécrétoires ou moteurs.

• Graisseux lié à la malabsorption des graisses, des hydrates de carbone et des protéines.

• Inflammatoire avec présence de sang et de pus associée à l’atteinte de la muqueuse intestinale.

Diarrhée osmotique

Elle résulte de la présence dans la lumière intestinale d’osmoles peu ou pas absorbées (hydrates de carbone, phosphates, sulfates, magnésium) qui y retiennent l’eau.

Les laxatifs à base de lactulose, de magnésium, phosphates ou sulfates, les antacides contenant du magnésium ou les substances entraînant une malabsorption des hydrates de carbone tels que l’acarbose⁴ ou les biguanides sont causes de diarrhée, en relation directe avec leurs effets osmotiques (tableau 2).

Tableau 2

Diarrhée médicamenteuse de type liquidienne

Mécanismes Exemples de médicaments Osmotique • Lactulose • Laxatifs contenant du magnésium, phosphate, sulfate • Antacides contenant du magnésium • Acarbose • Biguanides Sécrétoire ↑AM Pc ou ↓Na+/K+ ATP ase • Laxatifs : bisacodyl • Prostaglandines • Acide chénodésoxycholique • AINS • Calcitonine • Quinine • Simvastatine • Sels d’or • Colchicine • Digoxine • Olsalazine ↑Apoptose • Antinéoplasiques • Allopurinol • Colchicine • Préparations coliques à base de NaPO4 Colite microscopique • AINS • Ticlopidine • Lanzérol • Paroxétine • Sertraline • Carbamazépine • Clozapine • Cimétidine, ranitidine • Pénicilline V • Simvastatine • Veinotoniques Motrice • Colchicine • Macrolides • Hormones thyroïdiennes • Cisapride

Diarrhée sécrétoire

Elle est caractérisée par l’augmentation d’électrolytes et d’eau dans la lumière intestinale soit par stimulation de leur excrétion, soit par inhibition de leur réabsorption. Les mécanismes impliqués sont :

• l’activation de l’adénylate cyclase et de l’AMP cyclique des entérocytes de l’intestin grêle qui entraîne une diminution de l’absorption d’eau.

• L’inhibition de la Na+/K+ ATPase.

• L’augmentation de l’apoptose des entérocytes.

• L’apparition d’une colite microscopique soit lymphocytaire, soit collagène qui diminue les capacités d’absorption d’eau du côlon et des sels biliaires qui ont une action sécrétagogue. Une cause médicamenteuse a été évoquée dans au moins 10% des colites microscopiques.⁵

Les médicaments causant des diarrhées de type sécrétoire sont indiqués dans le tableau 2.

Diarrhée motrice

La diarrhée motrice correspond à une diminution du temps de transit intestinal. La colchicine,⁶ le cisapride ou les macrolides agonistes de la motiline augmentent la motricité intestinale. Ainsi l’érythromycine est-elle couramment utilisée en gastroentérologie pour accélérer la vidange gastrique avant une gastroscopie en urgence⁷ et peut induire une diarrhée. Le surdosage en hormones thyroïdiennes est une autre cause classique de diarrhée motrice (tableau 2).

Diarrhée liée à une malabsorption

Cette malabsorption est le fait soit d’une « maldigestion » par inhibition des enzymes pancréatiques ou déconjugaison des sels biliaires, soit d’une diminution de la surface d’absorption du grêle.

Certains médicaments peuvent entraîner une maldigestion des graisses. C’est l’effet attendu de l’orlistat qui inhibe la lipase.⁸ La colestyramine en chélatant les sels biliaires diminue la formation de micelles nécessaires à l’absorption des graisses. Cet effet secondaire et paradoxal de la cholestyramine utilisée en tant qu’antidiarrhéique se manifeste plus fréquemment chez des patients dont l’absorption des sels biliaires est déjà diminuée par une atteinte préexistante de l’iléon (résection chirurgicale, Crohn). La diminution de l’absorption des graisses peut aussi être le fait de la déconjugaison des sels biliaires par des bactéries qui prolifèrent sous l’effet de certains traitements détaillés dans le tableau 3.

Tableau 3

Diarrhée médicamenteuse par malabsorption

Mécanismes Exemples de médicaments Inhibition des enzymes pancréatiques • Orlistat Chélation des sels biliaires • Cholestyramine Déconjugaison des sels biliaires par pullulation bactérienne • Immunosuppresseurs • AINS • Antinéoplasiques • IPP • Antibiotiques Autres • Colchicine • Octréotide • Méthyldopa • Sels d’or

Diarrhée inflammatoire

La diarrhée de type inflammatoire est caractérisée par la présence de sang et de mucus dans les selles, indiquant la rupture de l’intégrité de la muqueuse intestinale. Elle peut être liée au contact direct du médicament avec la muqueuse digestive, à une altération du flux sanguin muqueux, ou au développement d’une colite pseudomembraneuse ou infectieuse.

Les antibactériens sont la cause la plus fréquente de colite pseudomembraneuse. Selon une étude prospective portant sur 2462 patients hospitalisés et traités par antibiotiques, 5% ont présenté une diarrhée sévère et 62% de ces patients étaient positifs pour la toxine de Clostridium difficile.⁹

Les immunosuppresseurs peuvent causer la prolifération de certains pathogènes opportunistes.¹⁰

De nombreuses chimiothérapies (tableau 4) ont été associées au développement, chez des patients neutropéniques, d’entérocolite avec pullulation bactérienne ou fungique, touchant le côlon et l’iléon.¹¹

Tableau 4

Diarrhée médicamenteuse de type inflammatoire

Mécanismes Exemples de médicaments Ulcérations Analogues de la sérotonine • AINS • Immunosuppresseurs Colite pseudomembraneuse ou à germes opportunistes • Antibiotiques• Immunosuppresseurs Colite neutropénique • Arbinoside • Cisplatine • Vincristine • Adriamycine • 5-FU • Mercaptopurine Colite ischémique • Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine • AINS • Ergotamine • Digoxine • Amphétamines • Pseudo-éphèdrine • Diurétiques et laxatifs • Glypressine, vasopressine • Simvastatine • Procoagulant : contraception orale • Taxane Colite inflammatoire • AINS • Carbamazépine • Cimétidine, ranitidine • Lévodopa + bensérazide Colite hémorragique • Antibiotiques

Les AINS par inhibition de la cyclooxygénase et diminution de la synthèse de prostaglandine ainsi que par toxicité directe entraîne une atteinte inflammatoire¹² de la muqueuse intestinale.

Plusieurs classes de médicaments (tableau 4) peuvent également par vasoconstriction, diminution de la perfusion mésentérique, déplétion volumique, activation de la coagulation ou diminution de l’angiogenèse, entraîner une altération du flux mésentérique, et l’apparition de colite ischémique, le plus souvent aiguë, plus rarement chronique.¹³

On retiendra de ce descriptif que la diarrhée médicamenteuse peut prendre plusieurs aspects et qu’un même médicament peut causer une diarrhée par plusieurs mécanismes, souvent intriqués. Les exemples types en sont les diarrhées causées par les AINS et les antibactériens.

Diarrhée aux antibiotiques

Vingt-cinq pour cent des diarrhées médicamenteuses seraient dues aux antibactériens.¹ Les facteurs de risque prédisposant au développement de diarrhée sous antibiotiques comprennent le spectre antibiotique, leur concentration intraluminale (associée aux antibiotiques à faible absorption ou à ceux sécrétés dans la bile), la durée de traitement, la répétition des traitements antibactériens ou l’association de plusieurs antibiotiques.⁹

Les antibactériens peuvent causer une diarrhée par plusieurs mécanismes.

La destruction de la flore intestinale normale entraîne :

• La pullulation de pathogènes et plus particulièrement du Clostridium difficile.

• Une diminution de certaines fonctions métaboliques comme la fermentation des hydrates de carbone entraînant une augmentation de la concentration intraluminale d’hydrates de carbone et la diminution de la production d’acides gras à chaînes courtes, sont les causes de diarrhées osmotiques et sécrétoires. ^14,15

Les aminoglycosides peuvent entraîner une malabsorption soit en chélatant les acides biliaires, soit en entraînant une atrophie villositaire.¹

Les macrolides activent la motiline pouvant causer des diarrhées motrices⁷ et enfin certains antibiotiques ont été associés à des colites hémorragiquesavec diarrhées inflammatoires¹⁶ (tableau 5).

Tableau 5

Diarrhée aux antibiotiques

Mécanismes Antibiotiques Manifestations Destruction de la flore intestinale :• Pullulation bactérienne • ↓ fermentation des hydrates de carbone (↑ HdC non absorbables) (↓ acides gras à chaîne courte) Tous Colite pseudomembraneuse Diarrhée osmotique Diarrhée sécrétoire Activation de la motiline Macrolides Diarrhée motrice Chélation des sels biliaires Atrophie villositaire Aminoglycosides Malabsorption Nécrose des entérocytes Pénicilline Macrolides Céphalosporines Chloramphénicol Fluoroquinolones Tétracycline Colite hémorragique

Diarrhée aux AINS (tableau 6)

Tableau 6

Diarrhée aux AINS

Mécanismes Manifestations Clinique Toxicité directe en association avec les sels biliaires Ulcères du grêle Diarrhée inflammatoire Inhibition de la cyclooxygénase Ulcères du côlon droit Diarrhée inflammatoire Diminution du flux sanguin muqueux Colite ischémique Diarrhée hémorragique Inflammation chronique Activation des fibroblastes Diaphragmes fibreux du grêle et du côlon droit Malabsorption Inflammation chronique Colite collagène et lymphocytaire Diarrhée sécrétoire

Par inhibition de la cyclooxygénase et diminution de la synthèse de prostaglandine ainsi que par toxicité directe, les AINS peuvent causer une diminution du flux sanguin intramuqueux, une augmentation de la perméabilité de la muqueuse intestinale, une translocation bactérienne, une inflammation intramuqueuse et enfin l’activation des fibroblastes.

L’association de la bile et des AINS aurait un effet irritant direct¹⁸ sur la muqueuse de l’intestin grêle causant la formation d’ulcérations.

Les ulcérations coliques prédominent souvent à droite et seraient plutôt le fait de l’inhibition de la synthèse des prostaglandines, garante de l’intégrité de la muqueuse digestive.

Les AINS peuvent également causer des colites ischémiques,¹³ déclencher ou réactiver une maladie inflammatoire intestinale.¹⁹

La formation de diaphragmes fibreux,^17,18 concentriques et multiples, parfois subobstructifs de l’intestin grêle et du côlon droit, peut causer une pullulation bactérienne avec diarrhée liée à une malabsorption. Ces diaphragmes sont rares mais suggestifs de la prise d’AINS.

Enfin, la prise d’AINS a été associée au développement de colites microscopiques de types lymphocytaire ou collagène, causes de diarrhée sécrétoire.¹⁷

Lésions histologiques associées à la diarrhée médicamenteuse

Les lésions histologiques parfois associées à la diarrhée médicamenteuse sont peu spécifiques et comprennent principalement des ulcérations, des diaphragmes fibreux, des lésions inflammatoires ou ischémiques à différents stades ou des lésions de colite microscopique. La présence d’apoptose ou d’éosinophiles est plus spécifique d’une étiologie médicamenteuse.¹⁷

Les diarrhées osmotiques, sécrétoires, motrices ou par malabsorption ne sont habituellement pas associées à des lésions histologiques de la muqueuse intestinale. Cependant, certaines diarrhées sécrétoires médicamenteuses sont associées à une augmentation de la proportion des corps apoptotiques dans les cryptes intestinales (> 5%) ou à une atteinte microscopique, lymphocytaire ou collagène de la muqueuse colique.⁵

Certaines diarrhées par malabsorption sont associées à la présence de diaphragmes fibreux du grêle ou du côlon droit typiquement décrits lors de la prise d’AINS. Constitués par un épaississement fibreux, souvent ulcérés en surface, ils s’étendent de la muqueuse à la sous-muqueuse et contiennent de façon variable de la musculature lisse, des ganglions et des éléments nerveux et vasculaires.^17,18

Les lésions de colite ischémique sont caractérisées par une suffusion hémorragique, une hyalinisation de la lamina propria et par une nécrose de l’épithélium superficiel des cryptes alors que leur base est épargnée ce qui leur donne un aspect élargi.¹⁸La colite hémorragique associée aux antibiotiques se distingue par une atteinte plus fréquente du côlon droit, une suffusion hémorragique sans nécrose et une inflammation faible, voire inexistante.¹

L’entérocolite neutropénique, liée à certaines chimiothérapies, associe des lésions nécrotico-hémorragiques de l’iléon et du caecum, une pullulation bactérienne ou fongique et une faible réaction inflammatoire.¹⁶

Ces lésions histologiques, rarement spécifiques, doivent faire évoquer une éventuelle étiologie médicamenteuse et confrontée à une anamnèse médicamenteuse précise.

Diagnostic de la diarrhée médicamenteuse

Le diagnostic de diarrhée médicamenteuse doit être évoqué de façon systématique surtout lorsque la diarrhée demeure d’origine indéterminée après une première évaluation. La démarche diagnostique (tableau 7) est similaire à celle des diarrhées en général et le diagnostic de diarrhée médicamenteuse ne peut être retenu qu’après avoir exclu les causes habituelles de diarrhée. La preuve positive d’une étiologie médicamenteuse devrait être faite par la résolution des symptômes à l’arrêt du médicament. La décision de réadministration (rechallenge) peut être prise en pesant les risques et bénéfices attendus de la démarche (récidive des symptômes apportant une information importante pour la prise en charge du patient, au prix d’un risque jugé faible).

Tableau 7

Diarrhée : une première démarche diagnostique simplifiée

Questions diagnostiques Prise de sang nalyse des selles Déshydratation ? Urée, créatine Quantification des selles Diarrhée sécrétoire ? Na, K Dosage de l’osmolalité et des électrolytes dans les selles Diarrhée inflammatoire ? VS, CRP Globules blancs Sang Cultures : • Salmonelles • Shigelles • Campylobacter Recherche de parasites Recherche toxine C. Difficile Malabsorption ? Quick Calcium, PTH Bilan ferrique Albumine B12, folates Ac antitransglutaminases Stéatocrite acide Dosage de la stéatorrhée Hyperthyroïdie ? TSH

Conclusion

Une cause médicamenteuse doit être évoquée systématiquement en cas de diarrhée dont la cause n’est pas immédiatement identifiable. L’anamnèse, l’examen des selles et un bilan sanguin de base doivent permettre d’écarter les causes habituelles de diarrhée. Lorsque l’hypothèse est faite d’une diarrhée médicamenteuse, le plus simple est d’arrêter la substance suspectée, chaque fois que possible. L’amélioration, si possible objectivée, des symptômes après l’arrêt du médicament est un critère d’imputabilité important. Les bases de données pharmacologiques sont précieuses, surtout lorsqu’il s’agit d’une substance récemment commercialisée. Quand le diagnostic est difficile, l’examen histologique de biopsies étagées du côlon est utile, sachant que les médicaments peuvent être en cause dans différentes formes histologiques de colites.