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| ISO 690 | Greloz, V., McKee, T., Rausch, T., Pathologie prédictive des lymphomes, Rev Med Suisse, 2009/211 (Vol.5), p. 1509–1512. DOI: 10.53738/REVMED.2009.5.211.1509 URL: https://www.revmed.ch/revue-medicale-suisse/2009/revue-medicale-suisse-211/pathologie-predictive-des-lymphomes |
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| MLA | Greloz, V., et al. Pathologie prédictive des lymphomes, Rev Med Suisse, Vol. 5, no. 211, 2009, pp. 1509–1512. |
| APA | Greloz, V., McKee, T., Rausch, T. (2009), Pathologie prédictive des lymphomes, Rev Med Suisse, 5, no. 211, 1509–1512. https://doi.org/10.53738/REVMED.2009.5.211.1509 |
| NLM | Greloz, V., et al.Pathologie prédictive des lymphomes. Rev Med Suisse. 2009; 5 (211): 1509–1512. |
| DOI | https://doi.org/10.53738/REVMED.2009.5.211.1509 |
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Articles thématiques : pathologie pour le praticien
15 juillet 2009
Pathologie prédictive des lymphomes
DOI: 10.53738/REVMED.2009.5.211.1509
Predictive pathology of lymphomas
The predictive pathology in the diagnosis of B-cell lymphomas is a field in evolution. As our understanding of these tumours progresses so does our ability to predict their evolution. This is true not only in the wider and traditional sense where a given marker identifies a group of tumors with a better or worse prognosis but also with reference to specific patients. Here the development of new therapeutic agents whose activity depends on the expression within the tumour of specific proteins has begun to bring the long awaited era of «personalised therapy» a little closer to reality.
Résumé
La pathologie prédictive dans le diagnostic des lymphomes B est un champ en constante évolution. Notre compréhension de ces tumeurs progresse de la même façon que notre capacité à prédire leur évolution. Cela est vrai au sens traditionnel où un marqueur donné identifie un groupe de tumeurs de bon ou de mauvais pronostic, mais également du point de vue d’un patient donné. Grâce au développement de nouveaux médicaments qui ciblent l’activité de certaines protéines produites par la tumeur, l’ère tant attendue de la thérapie personnalisée devient une réalité un petit peu plus concrète.
Introduction
Les lymphomes représentent un grand groupe de pathologies hématologiques malignes comprenant plus de cinquante entités selon la dernière version de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) (2008).1 Dans les pays occidentaux, la vaste majorité sont de phénotype B. Un tel spectre de pathologies provenant d’un seul type cellulaire illustre en partie les efforts importants mis en œuvre pour comprendre le développement physiologique des lymphocytes B.
La classification des lymphomes B est complexe et a été sujette à de nombreux développements au cours des années. Elle passe de la description initiale des lymphomes par Thomas Hodgkin en 1832 à la classification de l’OMS en 2008. Entre ces deux repères, on peut mentionner les classifications de Rappaport, Kiel, Lukes-Collins et REAL. Chacune avec le même objectif, celui d’améliorer la valeur pronostique lors du diagnostic de lymphome. Actuellement, les différentes catégories paraissent relativement stables. Les nouveautés ajoutées dans la dernière classification de l’OMS concernent en fait surtout des entités rares. L’intérêt actuel est essentiellement d’identifier des sous-groupes de pronostics différents au sein des entités connues pouvant éventuellement aboutir à une modification de la prise en charge thérapeutique.
Facteurs pronostiques
Toutes les technologies disponibles en pathologie susceptibles de fournir une information sur le comportement d’une tumeur peuvent être à l’origine de ce que l’on appelle un facteur pronostique. Il peut s’agir de critères morphologiques, de profils d’expressions immunohistochimiques, d’altérations génétiques, sans oublier les informations plus cliniques comme les dosages sériques de certaines molécules, par exemple. Ces facteurs de pronostic ne sont pas absolus mais dépendent généralement du traitement disponible à un moment donné. L’exemple peut-être le plus frappant et qui sera développé plus loin est l’apparition à la fin des années 90 du rituximab. Il s’agit d’un anticorps monoclonal dirigé contre un antigène spécifique aux lymphocytes B, le CD20 et qui fut de ce fait la première thérapie ciblée contre les lymphomes B.2 L’introduction de ce traitement a modifié le pronostic de maladies qui auparavant présentaient une différence significative quant à leur évolution et a rendu caducs les facteurs pronostiques reconnus qui permettaient de les différencier. Le tableau 1 liste quelques-uns des facteurs pronostiques qui sont utilisés aujourd’hui pour des lymphomes B communs.
Afin d’illustrer l’intérêt et la complexité de la recherche de marqueurs pronostiques fiables, quelques exemples sont développés.
Leucémie lymphatique chronique/lymphome lymphocytique (LLC)
La LLC (figure 1 ) est un lymphome de bas grade constitué de plages de lymphocytes B matures qui sont de petite taille, ronds ou légèrement irréguliers.1 Malgré cette uniformité morphologique, le comportement biologique de cette maladie peut varier d’un cas à un autre. Dans certains cas, la maladie va rapidement progresser sur le plan clinique, alors que dans d’autres cas, elle prendra un caractère plus indolent. Les scores pronostiques cliniques de Rai et de Binet donnent beaucoup d’informations, mais les tentatives se succèdent depuis des années afin d’identifier des marqueurs biologiques fiables permettant de reconnaître les patients ayant besoin d’un traitement immédiat de ceux chez qui une surveillance est la stratégie la plus appropriée.3 Dès les années 90, lors de l’identification de la translocation 11 ; 14 (impliquant le gène BCL1) un pourcentage de ces LLC de moins bon pronostic a pu être regroupé dans la nouvelle catégorie du lymphome du manteau.4 A la fin de cette décennie, des chercheurs ont mis en évidence deux groupes de LLC grâce à la présence ou à l’absence de mutations dans les gènes des immunoglobulines. Une partie ne comportait pas de mutation (phénotype immature) et était de pronostic plus défavorable que les LLC avec des immunoglobulines mutées. La détection de ces mutations étant onéreuse, des marqueurs immunohistochiques alternatifs ont été identifiés (notamment ZAP70 et LPL), dont l’expression est dans la plupart des cas corrélée au statut mutationnel. Des anomalies cytogénétiques, connues pour être associées avec un mauvais pronostic (délétions de 17p13 et 13q14), sont également au moins partiellement corrélées à l’absence de mutation des gènes d’immunoglobulines. Plus récemment, des nouveaux marqueurs pronostiques ont été découverts, il s’agit de microARN.5 Ces derniers, qui ne codent pas pour des protéines, sont importants dans de multiples processus biologiques du développement, de la prolifération et de la mort cellulaire, et, de ce fait, se retrouvent impliqués dans les mécanismes d’oncogenèse. Récemment, deux membres de cette famille d’ARN (mir-29c et mir-223) ont permis, combinés avec les facteurs ZAP70 et LPL, une meilleure discrimination des LLC à bas et haut risques.5
Figure 1
Images d’une leucémie lymphoïde chronique montrant : A. l’aspect histologique ; B. l’immunomarquage avec CD20 et C. une image FISH (hybridation in situ par fluorescence)
L’image FISH montre des centromères du chromosome 17 marqués en vert (deux copies par cellule) et une délétion de la région de p53 marquée en rouge (une copie par cellule). Images A et B grossissement 400 x, C grossissement 1000 x.
Lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL)
Il s’agit du lymphome le plus fréquent et qui représente environ 30% de toutes les néoplasies lymphoïdes malignes. Ces lymphomes sont classiquement traités depuis les années 70 par une polychimiothérapie de type CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone). Il s’agit d’un traitement ayant démontré son efficacité avec une survie globale allant jusqu’à 50-55%. L’ajout de rituximab augmente ce taux à 60-70%.6 Beaucoup de travaux se sont penchés sur le pronostic des DLBCL. Les études génomiques avec des puces à ADN sont parmi les plus connues. Elles ont permis de séparer les DLBCL de bon pronostic, porteurs d’un phénotype semblable aux lymphocytes B du centre germinatif, des DLBCL avec moins bon pronostic et possédant un phénotype semblable aux lymphocytes B activés. Pour démontrer l’existence de ces sous-types, les chercheurs ont étudié l’expression d’environ 18 000 gènes.7 Par la suite, d’autres publications ont montré une discrimination équivalente en identifiant l’expression de trois ou quatre gènes par immunohistochimie.8 La figure 2 illustre le profil immunohistochimique différent entre un DLBCL de type activé (cas 1) et de type centre germinatif (cas 2). Il est intéressant de noter que les patients dans ces études ont tous été traités par CHOP sans adjonction de rituximab. Les études prospectives plus récentes montrent par contre que l’addition de rituximab améliore la survie des patients avec les lymphomes de type activés et rend leur pronostic semblable au type centre germinatif. Ces deux facteurs pronostiques ont donc été en quelque sorte rendus obsolètes par l’évolution du traitement. Ce constat se répète pour d’autres marqueurs pronostiques dans le DLBCL. Toutefois, d’autres gardent leur pertinence (tableau 2) comme la présence de mutations du gène p53 ou d’une translocation 8 ; 14 impliquant le gène c-MYC et ceci malgré l’addition du rituximab à la chimiothérapie conventionnelle de type CHOP.9,10 A noter qu’environ 10% des DLBCL portent la translocation 8; 14 normalement typique du lymphome de Burkitt et ont un pronostic particulièrement sombre.10
Leucémie/lymphome lymphoblastique aigu B (LLA-B) avec translocation 9;22
Parmi les LLA-B, certaines sont porteuses d’une translocation. L’exemple choisit ici est intéressant sous plusieurs aspects. Il s’agit de la LLA-B avec translocation 9;22. Cette translocation, dite chromosome de Philadelphie, est celle que l’on retrouve habituellement dans les leucémies myéloïdes chroniques et implique une fusion entre un gène nommé BCR (breakpoint cluster region) et le proto-oncogène ABL1 qui code pour une protéine kinase cytoplasmique et nucléaire. L’enzyme codée normalement par le gène ABL1 est impliquée dans la différenciation, l’adhésion et la division cellulaire. Son activité est régulée de façon négative par un domaine situé sur la partie non catalytique de l’enzyme, appelé SH3. Lors de la translocation, il y a fusion entre BCR et ABL 1. Le produit de transcription résulte en une protéine kinase qui n’est plus régulée et qui permet une prolifération cellulaire incontrôlée. La présence de cette translocation dans une LLA-B est associée à un mauvais pronostic, en fait le plus mauvais parmi l’ensemble des LLA. 1 Au début des années 2000, est apparu un nouveau médicament, l’imatinib (Glivec), un des premiers représentants d’une nouvelle classe d’agents anticancéreux qui a la propriété d’inhiber spécifiquement et de façon compétitive l’activité enzymatique de certaines protéines kinases, en particulier la protéine de fusion BCR-ABL1 mais également d’autres protéines kinases, comme par exemple celle associée au récepteur CD 117 (c-kit).11
L’imatinib, en association avec une chimiothérapie conventionnelle, a permis d’influencer de façon indiscutable et conséquente le taux de rémissions complètes et la survie globale des malades atteints de ce type de leucémie. Il s’agit d’un exemple encore rare d’un traitement ciblant de façon spécifique des tumeurs comportant des altérations leur conférant un potentiel de malignité supérieur.
Conclusion
La pathologie prédictive des lymphomes, comme pour d’autres tumeurs, est en évolution. Dans le passé, les marqueurs pronostiques biologiques donnaient certes une information quant à l’évolution moyenne d’une maladie mais ne jouaient pas de rôle clé dans la prise en charge. Actuellement, avec l’introduction des agents ciblés, qu’il s’agisse des anticorps monoclonaux comme le rituximab ou des médicaments de type imatinib, l’identification des biomarqueurs d’une tumeur potentiellement sensible à ces nouveaux traitements est devenue essentielle car elle modifie la prise en charge thérapeutique et le pronostic vital des patients.