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| ISO 690 | Sedda, A., Meyer, P., Endocrinologie. Traitement des prolactinomes : quoi de neuf en 2010 ?, Rev Med Suisse, 2011/277 (Vol.7), p. 20–24. DOI: 10.53738/REVMED.2011.7.277.0020 URL: https://www.revmed.ch/revue-medicale-suisse/2011/revue-medicale-suisse-277/endocrinologie.-traitement-des-prolactinomes-quoi-de-neuf-en-2010 |
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| MLA | Sedda, A., et al. Endocrinologie. Traitement des prolactinomes : quoi de neuf en 2010 ?, Rev Med Suisse, Vol. 7, no. 277, 2011, pp. 20–24. |
| APA | Sedda, A., Meyer, P. (2011), Endocrinologie. Traitement des prolactinomes : quoi de neuf en 2010 ?, Rev Med Suisse, 7, no. 277, 20–24. https://doi.org/10.53738/REVMED.2011.7.277.0020 |
| NLM | Sedda, A., et al.Endocrinologie. Traitement des prolactinomes : quoi de neuf en 2010 ?. Rev Med Suisse. 2011; 7 (277): 20–24. |
| DOI | https://doi.org/10.53738/REVMED.2011.7.277.0020 |
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Articles thématiques : nouveautés en médecine 2010 (première partie)
12 janvier 2011
Endocrinologie. Traitement des prolactinomes : quoi de neuf en 2010 ?
DOI: 10.53738/REVMED.2011.7.277.0020
Prolactinomas represent the most frequent pituitary adenomas. Dopaminergic agonists, especially cabergoline, are the first choice treatment. The efficacy of cabergoline in the normalization of prolactin level and in the tumoral volume reduction is well documented. Following more than two years of cabergoline treatment, in case the level of prolactin is normalized and the MRI shows no tumor residue, the medication can be withdrawn with chance of remission. Valvular heart disease has been associated with cabergoline in patients with Parkinson’s disease. However due to the lack of systematic data on the subject, cabergoline is still prescribed in case of prolactinoma. Echocardiography could be proposed as a follow up diagnostics to the subjects treated with high dose of cabergoline for a long period.
Résumé
Les prolactinomes sont les adénomes hypophysaires les plus fréquents. Leur traitement repose avant tout sur les agonistes dopaminergiques, en particulier la cabergoline. L’efficacité de cette dernière est bien démontrée, tant pour normaliser la prolactinémie que pour réduire le volume tumoral. Après plus de deux ans de traitement, si le taux de prolactine est normalisé et l’IRM ne montre plus d’image d’adénome, un arrêt de la cabergoline peut être tenté avec des chances de rémission. Un faible risque de valvulopathie cardiaque pourrait exister dans le cadre du traitement des prolactinomes par la cabergoline, mais les données actuelles ne sont toutefois pas suffisantes pour renoncer à ce traitement dans cette indication. Une échocardiographie pourrait néanmoins être recommandée en cas de traitement à haute dose sur du long terme.
Généralités
Les adénomes à prolactine ou prolactinomes sont les tumeurs hypophysaires les plus fréquentes. Ils représentent environ 40% des adénomes hypophysaires et leur pathogenèse est méconnue. La prévalence des prolactinomes dans la population générale est de l’ordre de 10 à 50/100 000 avec une nette prédominance féminine.
L’excès de prolactine entraîne un hypogonadisme hypogonadotrope, par inhibition de la GnRH hypothalamique, tant chez l’homme que chez la femme. Chez les femmes, la symptomatologie est généralement dominée par l’association aménorrhée-galactorrhée, souvent démasquée à l’arrêt de la contraception orale. Chez l’homme, les symptômes cardinaux sont la dysfonction érectile, la baisse de la libido et, plus tardivement, une diminution de la pilosité alors que la gynécomastie et la galactorrhée sont moins fréquentes.1,2 Une diminution de la densité minérale osseuse est également retrouvée dans les deux sexes, en relation avec l’hypogonadisme.
On distingue les microprolactinomes (tumeurs < 10 mm) des macroprolactinomes (tumeurs ≥ 10 mm). Il existe une bonne corrélation entre la taille de l’adénome et la valeur de la prolactine. Les macroprolactinomes se présentent généralement avec des valeurs de prolactine > 250 µg/l. Outre les signes et symptômes d’hypogonadisme, les patients souffrant d’un macroprolactinome peuvent présenter des manifestations cliniques en lien avec la taille de la tumeur telles que des céphalées ou des troubles visuels (hémianopsie bitemporale par compression du chiasma optique). Une insuffisance hypophysaire autre que l’hypogonadisme peut également être retrouvée.1,2
Traitement du prolactinome
Tout prolactinome ne doit pas être traité de façon systématique (tableau 1). En effet, le risque de croissance des microprolactinomes étant faible (de l’ordre de 5%), une surveillance du taux de prolactine (± IRM) peut tout à fait se justifier, notamment en cas de microprolactinome asymptomatique ou chez une femme sans désir de grossesse prenant la pilule.
Tableau 1.
Indications au traitement des prolactinomes
Le but du traitement est identique qu’il s’agisse des microprolactinomes ou des macroprolactinomes. Il vise à obtenir des taux normaux de prolactine (pour rétablir l’axe gonadotrope) et diminuer la masse tumorale, en particulier dans le cas du macroprolactinome afin de réduire les éventuels troubles visuels et préserver ou restaurer la fonction hypophysaire résiduelle.
Les agonistes dopaminergiques (bromocriptine, cabergoline, quinagolide) sont le traitement de choix. Ils inhibent la sécrétion de prolactine et diminuent la masse tumorale dans des proportions variables (figure 1). La cabergoline est la molécule la plus utilisée. Sa demi-vie est longue et ne nécessite qu’une à deux prises par semaine (en général 0,5-2 mg/sem). Son utilisation permet une normalisation des taux de prolactine dans 75 à 90% des cas, une diminution du volume tumoral dans 67 à 92% des adénomes et un retour des règles chez plus de 80% des femmes en aménorrhée.1,3–6 Une disparition de l’adénome à l’IRM est rapportée dans 30% des macroprolactinomes et jusqu’à 50% des microprolactinomes.1 En outre, la cabergoline semble être efficace dans le traitement des prolactinomes résistant aux autres agonistes dopaminergiques,3 et est responsable de moins d’effets secondaires. En effet, moins de 5% des patients sous cabergoline interrompraient leur traitement en raison d’effets secondaires,4,5 le plus souvent gastro-intestinaux (nausées, vomissements) ou neurologiques (vertiges, céphalées). Une hypotension orthostatique et des troubles psychiatriques peuvent également être retrouvés.
Figure 1.
IRM hypophysaire montrant un macro-prolactinome avant (A) et après (B) un an de traitement par agoniste dopaminergique
(Selon réf.23).
On note une nette diminution de la masse tumorale.
A noter qu’en cas de désir d’enfant, la bromocriptine est en principe préférée à la cabergoline du fait d’une sécurité mieux documentée et le traitement est généralement interrompu dès la confirmation de la grossesse.
Contrairement aux autres adénomes hypophysaires, la chirurgie n’est en général réservée qu’aux rares cas d’intolérance ou résistance au traitement médical ainsi qu’en cas d’apoplexie hypophysaire avec perte brutale de la vision ou macroprolactinome proche du chiasma optique avant une grossesse.
Peut-on arrêter le traitement d’agonistes dopaminergiques ?
L’arrêt de la bromocriptine et du quinagolide est suivi d’une récidive de l’hyperprolactinémie chez une majorité de patients.7–9 Concernant la cabergoline, le risque de récidive à l’arrêt du traitement varie, selon les études, entre 20 et 90%.7–10 En 2003, Colao et coll. ont publié une étude dans le New England Journal of Medicine qui évaluait le risque de récidive de l’hyperprolactinémie chez des patients traités par cabergoline (durée médiane de traitement : 42-48 mois). Les critères d’arrêt du traitement étaient une prolactine normale sous une faible dose de cabergoline (0,5 mg/ semaine) et une disparition ou une diminution de 50% de la taille de la tumeur à l’IRM. Après l’arrêt de la cabergoline, le taux de récidives n’était que de 30% pour les microprolactinomes et 36% pour les macroprolactinomes au cours d’un suivi de 12-18 mois.11 A noter que ces récidives n’étaient pas accompagnées d’une croissance tumorale. Ces résultats encourageants (chez des patients sélectionnés) ont motivé la publication en 2006 de recommandations proposant l’arrêt de la cabergoline après au moins trois ans de traitement, sous surveillance de la prolactinémie, en particulier dans les cas de réduction marquée de la tumeur.12 Depuis lors, différentes études ont publié des résultats moins optimistes avec des chiffres de récidive de l’hyperprolactinémie de l’ordre de 60% à 12-18 mois de l’arrêt de la cabergoline.10,13
Ces résultats divergents ont mené à la publication d’une méta-analyse en 2010, sur la base de dix-neuf études regroupant 743 patients au total, qui semble confirmer que seul environ un tiers des patients ne vont pas récidiver après l’arrêt du traitement de cabergoline.9 Toutefois, les critères d’arrêt de la cabergoline et les durées de traitement étant différents d’une étude à l’autre, ce résultat global doit tenir compte de cette hétérogénéité. Il est probable que dans le sous-groupe de patients avec un profil plus favorable (taux de prolactine normal sous faible dose de cabergoline et réduction marquée de la tumeur à l’IRM), tel que celui étudié dans l’étude de Colao et coll. en 2003,11 les chances de rémission soient plus élevées (> 50%).
Par conséquent, il reste recommandé de tenter un arrêt de la cabergoline après quelques années de traitement, en particulier lorsque l’IRM ne retrouve pas d’adénome. Cette interruption est d’autant moins risquée que les récidives sont généralement biologiques, sans croissance ou récidive manifestes de l’adénome hypophysaire.
Agonistes dopaminergiques et risque de valvulopathie cardiaque
Un risque augmenté d’insuffisance valvulaire cardiaque a été rapporté chez les patients traités par certains agonistes dopaminergiques pour une maladie de Parkinson.14,15 Dans l’étude de Zanettini et coll., ce risque d’insuffisance valvulaire modérée à sévère s’élevait à 29% chez les sujets traités par cabergoline contre 6% chez les contrôles.14 Le mécanisme physiopathologique évoqué implique un sous-type de récepteur de la sérotonine, le 5HT2B. La stimulation de ce récepteur entraînerait une prolifération des fibroblastes qui pourrait conduire à une sclérose valvulaire (figure 2). Les agonistes dopaminergiques ont une affinité pour ce récepteur. L’affinité plus importante de la cabergoline pourrait expliquer un potentiel sclérosant supérieur à celui de la bromocriptine qui ne semble pas être associée à un risque de valvulopathie augmenté.15
Figure 2.
Mécanisme supposé de la valvulopathie cardiaque sous cabergoline
(Tirée de réf.24).
La cabergoline active un sous-type de récepteur de la sérotonine (5HT2B). L’activation du 5HT2B entraîne une cascade menant à la phosphorylation de la protéine du rétinoblastome (Rb). Celle-ci favoriserait une prolifération et une activation des fibroblastes menant à des dépôts de collagène et de glycosaminoglycanes à la surface de la valve.
G : G protein ; PLC-β : phospholipase C-β ; PKC : protein kinase C ; DAG : diacylglycérol ; ERK : extracellular regulated kinases ; Src-P : phosphorylated Src-protein ; TGF-β : transforming growth factor β ; β-Arr : β-arrestin ; Rb-P : phosphorylated retinoblastoma protein.
Les résultats des études concernant les valvulopathies cardiaques chez les sujets parkinsoniens peuvent difficilement être transposés au traitement des prolactinomes compte tenu de la posologie très différente des agonistes dopaminergiques dans ces deux indications. Pour rappel, la cabergoline est utilisée dans la maladie de Parkinson à des doses de l’ordre de 2-4 mg/jour alors que la grande majorité des prolactinomes sont traités par 0,5-2 mg/semaine. Dans les études du New England Journal of Medicine en 2007 concernant le traitement de la maladie de Parkinson, Zanettini et coll. ont montré que les sujets ayant une insuffisance valvulaire modérée à sévère ont reçu une dose cumulée moyenne de cabergoline supérieure à 4000 mg,14 alors que Schade et coll. ont mis en évidence un risque augmenté d’insuffisance valvulaire essentiellement chez les patients traités par cabergoline à des doses quotidiennes supérieures à 3 mg.15
Plusieurs études récentes se sont intéressées à la prévalence des valvulopathies cardiaques chez des patients traités par agonistes dopaminergiques (cabergoline essentiellement) pour une hyperprolactinémie. Pour la plupart, il n’y a pas de risque augmenté de valvulopathie sous cabergoline par rapport aux contrôles.16–19 Toutefois, l’étude de Kars et coll. met en lumière une augmentation statistiquement significative de la prévalence d’insuffisance tricuspidienne discrète (asymptomatique) chez les patients sous cabergoline par rapport au groupe contrôle, sans différence significative dans la prévalence de l’insuffisance tricuspidienne modérée ou sévère.20 Dans le même ordre d’idées, l’étude de Colao et coll. montre une augmentation de la prévalence d’insuffisance tricuspidienne modérée (54%) chez les patients traités par cabergoline, en particulier lorsque la dose cumulée est élevée, par rapport à la prévalence des groupes contrôles «staff médical» (0%) et «nouveau diagnostic d’hyperprolactinémie» (18%).21 A noter toutefois, comme potentiel facteur confondant dans cette étude, une tension artérielle plus élevée dans le groupe de sujets ayant une insuffisance tricuspidienne modérée par rapport aux sujets sans valvulopathie.
Une revue systématique parue en 2010 s’est penchée sur ces conclusions discordantes.22 Celle-ci insiste à nouveau sur le fait que les résultats mis en évidence chez les sujets parkinsoniens ne peuvent être appliqués au traitement des prolactinomes car tant les patients que les modalités de traitement sont différents. Au final, sur les neuf études (639 patients au total) consacrées à l’atteinte valvulaire cardiaque chez des sujets traités par cabergoline pour une hyperprolactinémie, six d’entre elles ne montrent pas de risque augmenté. Le rôle de la dose cumulée de cabergoline à l’origine de l’atteinte valvulaire, observé dans la maladie de Parkinson à des doses bien supérieures, n’a été retrouvé que dans une seule étude consacrée à l’hyperprolactinémie. Ce rôle n’est donc pas exclu, mais d’autres facteurs peuvent également être impliqués, notamment un polymorphisme du récepteur 5HT2B qui pourrait expliquer une vulnérabilité cardiaque de certains individus à l’effet d’un traitement d’agoniste dopaminergique. Enfin, il faut encore relever certaines limites de ces études : manque de standardisation de l’interprétation échocardiographique, groupes contrôles peu représentatifs de la population générale et non appariés pour d’autres facteurs de risque cardiaque tels que l’âge, le sexe, l’IMC ou l’HTA.
Que peut-on recommander ?
Dans l’attente d’études complémentaires susceptibles de clarifier le problème, quelles conclusions pouvons-nous tirer de ce qui précède ? Concernant le traitement des prolactinomes, les données sur le risque de valvulopathie sont actuellement insuffisantes pour ne plus recommander l’usage de la cabergoline. Celle-ci reste le traitement de choix compte tenu de son efficacité et de sa tolérance. Toutefois, le possible faible risque d’atteinte valvulaire mérite quelques principes de précaution :
tous les microprolactinomes ne doivent pas systématiquement être traités. Dans certains cas (par exemple : microprolactinome asymptomatique), une simple surveillance du taux de prolactine (± IRM) est une alternative raisonnable.
Le traitement de cabergoline doit être administré à la plus faible dose possible permettant une normalisation de la prolactinémie.
En cas de normalisation du taux de prolactine et de disparition de l’adénome à l’IRM après au moins deux ans de traitement de cabergoline, un arrêt de celle-ci peut être considéré compte tenu des chances de rémission.
Chez les sujets nécessitant un traitement de cabergoline à plus forte dose (≥ 3 mg/sem) et sur un long terme, une échocardiographie mérite d’être proposée, en particulier en cas d’autres facteurs de risque associés (HTA…).
En cas de valvulopathie, en lien ou non avec la cabergoline, un arrêt de celle-ci ou un relais pour un autre agoniste dopaminergique (bromocriptine ou quinagolide) pourrait être considéré.
Implications pratiques
> Les prolactinomes sont les tumeurs hypophysaires les plus fréquentes et le traitement de choix repose sur les agonistes dopaminergiques
> Un microprolactinome asymptomatique ne doit pas être traité de façon systématique compte tenu du très faible risque de croissance tumorale
> Hors désir de grossesse où la bromocriptine est préférée, le traitement le plus couramment utilisé est la cabergoline en raison de son efficacité supérieure et de ses moindres effets secondaires
> Un arrêt de la cabergoline peut être tenté après plus de deux ans de traitement, si le taux de prolactine est normalisé et l’IRM montre une disparition de l’adénome, compte tenu des chances de rémission
> Le risque de valvulopathie cardiaque, associé au traitement de cabergoline dans la maladie de Parkinson, n’a pas été retrouvé de manière significative dans le traitement des prolactinomes