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| ISO 690 | Amram, M., Roth, A., Benamran, D., A., Thérapies ciblées en oncologie digestive, Rev Med Suisse, 2011/296 (Vol.7), p. 1131–1136. DOI: 10.53738/REVMED.2011.7.296.1131 URL: https://www.revmed.ch/revue-medicale-suisse/2011/revue-medicale-suisse-296/therapies-ciblees-en-oncologie-digestive |
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| MLA | Amram, M., et al. Thérapies ciblées en oncologie digestive, Rev Med Suisse, Vol. 7, no. 296, 2011, pp. 1131–1136. |
| APA | Amram, M., Roth, A., Benamran, D., A. (2011), Thérapies ciblées en oncologie digestive, Rev Med Suisse, 7, no. 296, 1131–1136. https://doi.org/10.53738/REVMED.2011.7.296.1131 |
| NLM | Amram, M., et al.Thérapies ciblées en oncologie digestive. Rev Med Suisse. 2011; 7 (296): 1131–1136. |
| DOI | https://doi.org/10.53738/REVMED.2011.7.296.1131 |
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Articles thématiques : cancer
25 mai 2011
Thérapies ciblées en oncologie digestive
DOI: 10.53738/REVMED.2011.7.296.1131
Targeted therapies in digestive oncology
Targeted therapies are relatively new molecules available for the oncologist. These drugs target a specific step of the cellular development and interfere with the intracellular signalization pathways. Amongst all others, EGF- and VEGF-pathways are currently targeted by these selective therapies. Modulating EGF and VEGF significantly improves overall survival and progression-free survival for many advanced or metastatic tumors as colorectal cancer, gastric cancer, gastrointestinal stromal tumors or hepatocellular carcinoma. Targeted therapies have a specific action site, a simple administration mode and are relatively well tolerated. In the future these molecules will probably be used «à la carte» for tumors that appear to be refractory to other drugs.
Résumé
Les thérapies ciblées désignent de nouvelles molécules récemment disponibles pour l’oncologue. Ces médicaments ont une action ciblée à une étape du développement cellulaire et interférent avec la signalisation intracellulaire. Les voies de signalisation de l’epidermal growth factor (EGF) et du vasculoendothelial growth factor (VEGF) sont aujourd’hui les cibles thérapeutiques les plus utilisées. Leur modulation par des thérapies ciblées permet d’obtenir des résultats significatifs en termes de survie globale ou de survie sans progression dans de nombreux cancers digestifs avancés ou métastatiques, comme le cancer colorectal, le cancer gastrique, les tumeurs stromales gastro-intestinales ou le carcinome hépatocellulaire. Grâce à leur mode d’action spécifique, à leur administration aisée et à leur bonne tolérance, ils seront probablement à l’avenir des armes de choix pour un traitement «à la carte» de pathologies jusqu’ici réfractaires.
Introduction
Le terme de «thérapie ciblée» est utilisé pour désigner certaines des nouvelles molécules, disponibles entre autres dans l’arsenal thérapeutique oncologique, qui interfèrent de façon relativement ciblée avec la biologie cellulaire. Ces molécules, développées grâce à notre connaissance toujours plus fine de la signalétique cellulaire des tumeurs, se sont ajoutées et intégrées aux chimiothérapies conventionnelles. Parmi elles, on trouve des substances qui agissent à l’extérieur de la cellule cancéreuse (des anticorps monoclonaux reconnaissables à leur suffixe «–mab») et d’autres qui agissent au sein même de la cellule (les petites molécules en «–inib») Leur mécanisme d’action, de même que leur mode d’administration simplifié et leur profil d’effets secondaires en ont fait des thérapies rapidement adoptées ; cet article détaillera l’utilisation de certaines de ces molécules en oncologie digestive.
Agir au niveau moléculaire : les voies de signalisation intracellulaire
Au niveau cellulaire, plusieurs voies de signalisation régulent la prolifération, la migration et la différenciation des différents types cellulaires. Dans une cellule saine, ces voies de signalisation sont hautement régulées par l’environnement intra et extracellulaire, et leur activation ne peut se faire que dans des conditions très précises ; c’est en général la liaison d’un ligand extracellulaire à un récepteur membranaire qui les active. Dans la cellule tumorale, cette régulation est altérée. Par exemple, certaines mutations peuvent aboutir à une activité spontanée du récepteur, fut-ce en l’absence de son ligand ; de même, il est possible qu’une cellule cancéreuse surexprime directement le ligand responsable de l’activation de sa voie de prolifération.
Ces voies de signalisation représentent les cibles thérapeutiques des traitements ciblés. Schématiquement, les anticorps (AC) monoclonaux empêchent l’interaction d’un ligand avec son récepteur (en se liant au ligand ou en bloquant directement le récepteur) et donc l’activation de la cascade de signalisation en aval de ce dernier. Les petites molécules telles que les inhibiteurs de la tyrosine kinase (TKI) quant à elles exercent leur effet à l’intérieur de la cellule, en bloquant directement les voies de signalisation du récepteur. De façon imagée, on peut considérer qu’elles grippent «l’arbre de transmission» du signal.
En oncologie digestive, en 2011, ce sont principalement deux voies qui sont ciblées par les AC et les TKI disponibles : celle de l’epidermal growth factor (EGF) d’une part, et celle du vasculoendothelial growth factor (VEGF) d’autre part. Ces deux voies ainsi que les molécules interférant avec elles seront décrites en détail plus loin. Ces molécules, leur cible thérapeutique et les indications cliniques sont résumées dans le tableau 1. Mentionnons également une protéine kinase, impliquée dans la croissance, la prolifération et la survie cellulaire, appelée mammalian target of rapamycin (mTOR), dont certains inhibiteurs trouvent désormais leur place en oncologie digestive.
Tableau 1
Principales molécules dites de «thérapie ciblée» utilisées en oncologie digestive
VEGFR : Vascular endothelial growth factor receptor ; EGFR : récepteur HER1 ; GIST : Gastrointestinal stromal tumor ; CHC : carcinome hépatocellulaire ;
HTA : hypertension artérielle ; PDGFR : Platelet-derived growth factor receptor ; ABL : Abelson murine leukemia.
Voie de l’epidermal growth factor
L’EGF fait partie d’une famille de facteurs de croissance impliqués dans le développement et le fonctionnement normal de différents organes. Quatre récepteurs membranaires ubiquitaires appelés ErbB ou HER régulent l’action de l’EGF. Sans eux, le développement normal des structures épithéliales de la peau, du poumon, du pancréas, du tractus gastro-intestinal ou du SNC (système nerveux central) ne saurait se faire ; à l’inverse, des surexpressions de ces récepteurs sont notamment présentes dans les cancers du sein, de l’estomac ou du côlon. La liaison de l’EGF à son récepteur induit – via une activité tyrosine kinase intrinsèque au récepteur – une riche voie de signalisation intracellulaire et une prolifération cellulaire (figure 1). Plusieurs mutations peuvent induire la suractivité de la voie de l’EGF, comme par exemple la surexpression de l’EGFR à la surface de la cellule, la surexpression de son ligand par la cellule cancéreuse ou encore l’activité spontanée du récepteur en l’absence du ligand.
Les AC monoclonaux comme le cétuximab (Erbitux) et le panitumumab (Vectibix) s’attachent au domaine extracellulaire du récepteur à l’EGF et empêchent ainsi la liaison du ligand ; ils se lient sélectivement au récepteur HER1 (appelé EGFR) et occluent le site de liaison naturel de l’EGF.1 Ils préviennent donc la prolifération cellulaire et induisent également une internalisation et une sous-expression de HER1. L’EGFR est fortement exprimé dans les kératinocytes de la membrane basale de l’épiderme (à un moindre niveau dans les glandes eccrines et sébacées). Au niveau cutané, il a pour fonctions notamment de stimuler la prolifération des kératinocytes et d’assurer leur survie. Ainsi donc, les thérapies anti-EGFR provoquent une toxicité cutanée, de façon systématique mais avec un aspect et une importance variables (rash, xérose, atteintes unguéales, atteintes du follicule pileux, etc.). En clinique, leur effet secondaire le plus fréquent est un rash acnéiforme (75% des cas). Ce rash limite rarement la poursuite du traitement aux doses habituelles et s’est même révélé être significativement corrélé avec la réponse au traitement.
Les autres effets secondaires des anti-EGFR incluent une asthénie, des céphalées, des troubles électrolytiques, une dysfonction thyroïdienne ou encore des diarrhées, des nausées ou des vomissements.
Récemment, le trastuzumab (Herceptin), déjà utilisé dans le cancer du sein HER2-positif, s’est également avéré efficace dans un sous-groupe de patients avec cancer gastrique exprimant HER2 (qui est un autre récepteur à l’EGF).
Voie du vasculoendothelial growth factor
La croissance des tumeurs solides est largement dépendante de son interaction avec son milieu environnant. Pour croître efficacement, une angiogenèse adéquate est requise ; en 1971 déjà, Folkman 2 émettait l’hypothèse selon laquelle le passage d’une phase tumorale latente à une phase agressive était sous contrôle de substances diffusant depuis la tumeur régulant la vascularisation. Depuis, plusieurs travaux ont révélé le rôle majeur du VEGF dans l’angiogenèse et son implication dans la croissance tumorale. Il existe en réalité une famille entière de VEGF, dont le principal est VEGF-A. Tout comme pour l’EGF, la liaison du VEGF à son récepteur induit une activité de la tyrosine kinase et une cascade de signalisation intracellulaire (figure 1) ; en revanche, sa finalité n’est pas la croissance cellulaire tumorale mais la stimulation de l’angiogenèse par l’augmentation de la perméabilité vasculaire et la prolifération des cellules endothéliales.3
De nombreuses molécules agissent sur la voie du VEGF. Parmi elles, le bévacizumab (Avastin) est le premier AC approuvé comme thérapie ciblée des tumeurs solides. Il cible spécifiquement le VEGF-A (ligand se trouvant dans le milieu extracellulaire), l’empêchant ainsi de se lier à son récepteur sur les cellules endothéliales ; il réduit ainsi la vascularisation des tumeurs et leur croissance. Il s’est montré efficace en association à divers régimes de chimiothérapie en améliorant la survie globale de nombreuses tumeurs solides. Si ses effets secondaires dangereux sont rares, l’hypertension peut tout de même toucher un patient sur cinq (par inhibition de la production d’oxyde nitrique et de prostacycline, deux vasodilatateurs, et par raréfication des petits vaisseaux) ; le risque de saignement, de microangiopathie thrombotique, de perforation digestive ou d’infection existe aussi, de même qu’une asthénie, une fièvre, des arthralgies ou des troubles gastro-intestinaux. Signalons encore que le bévacizumab peut compromettre le processus de cicatrisation, ce qui nécessite en pratique son instauration au plus tôt 28 jours après une intervention chirurgicale majeure ou au contraire son interruption au minimum six semaines avant une chirurgie élective.
Les différents récepteurs cellulaires transmembranaires utilisent différentes TK dans leurs voies de signalisation au noyau. Les TKI ont en commun de bloquer les TK mais leur spectre d’action dépend des différentes affinités de chacune de ces molécules. En d’autres termes, une TKI donnée pourra avoir une grande affinité dans la voie de signalisation de l’EGFR alors qu’une autre bloquera de façon préférentielle une autre voie. Le spectre d’activité des TK est probablement à l’origine des différentes indications de chacune de ses molécules ainsi que de leur toxicité respective. Citons le sorafénib (Nexavar), l’imatinib (Glivec), le sunitinib (Sutent).
Mentionnons également l’évérolimus (Afinitor), qui est un inhibiteur de mTOR influant négativement, non seulement sur la prolifération de la cellule tumorale mais aussi sur celle de son milieu environnant.
Applications cliniques
Cancer colorectal
Le cancer colorectal métastatique (mCRC) est l’un des cancers digestifs dont les options de traitement ont considérablement changé avec les thérapies ciblées. En l’absence de traitement, le taux de survie est malheureusement inférieur à douze mois. Pendant plusieurs décennies, le régime standard composé notamment de 5-FU associé au Leucovorin était la seule option efficace avec une survie médiane de dix-huit mois.4 Aujourd’hui, les AC ont fait leurs preuves5 et plusieurs d’entre eux sont utilisés ; le bévacizumab est désormais utilisé en adjonction aux schémas classiques pour le traitement de première ou de deuxième ligne du mCRC, avec des bénéfices intéressants en termes de réponse clinique (jusqu’à 45%) d’overall survival (OS, jusqu’à vingt mois) et de progression free survival (PFS, jusqu’à onze mois).6 Les AC ciblant la voie de l’EGF sont également utilisés, à condition que les patients portent un gène KRAS sauvage. En effet, il a été découvert que les patients porteurs d’une mutation dans le gène KRAS (30 à 40%)7 ne répondent pas au traitement anti-EGFR.8,9 Le status KRAS est donc un facteur prédictif négatif de réponse au traitement ; la recherche de la mutation est systématique chez les patients candidats à une thérapie par AC anti-EGFR. L’étude CRYSTAL a conclu à une augmentation significative de la PFS (34% de survie à un an) avec un taux de réponses cliniques de 47% chez les patients recevant du cétuximab en plus du régime standard en première ligne ; l’étude PRIME, quant à elle, a démontré une augmentation de l’OS d’environ quatre mois lors de l’adjonction du panitumumab à la chimiothérapie conventionnelle en première ligne (en seconde ligne, en revanche, le panitumumab n’augmente pas l’OS).
A noter que le blocage simultané des deux voies EGF et VEGF n’apporte aucun bénéfice, d’où leur utilisation dans des lignes de traitement séquentielles.
Cancer gastrique et de la jonction gastro-œsophagienne
Le cancer gastrique métastatique est généralement associé avec un pronostic sombre ; la survie médiane après diagnostic est environ de dix mois. De même que dans le cancer du sein, environ 25% des adénocarcinomes gastriques ou de la jonction gastro-œsophagienne (JGO) (principalement les types intestinaux) surexpriment le récepteur HER2. A ce titre, le trastuzumab est désormais utilisé avec succès chez les patients HER2 positifs10 (selon le marquage effectué sur les biopsies ou les spécimens réséqués). L’étude de phase III ToGA11 a en effet démontré un taux de réponses supérieur (47 vs 35%) et une OS médiane prolongée (13,8 vs 11,1 mois) par l’usage du trastuzumab en combinaison avec la chimiothérapie traditionnelle à base de 5-FU et cisplatine pour les cancers avancés. Le lapatinib, inhibiteur de l’EGFR comme d’HER2, déjà utilisé avec succès dans le cancer du sein, est à l’étude pour les cancers gastriques non traités. Les agents ciblant l’angiogenèse sont également étudiés, mais aucun d’entre eux, AC ou TKI, n’a encore montré d’efficacité dans le cancer gastrique.
Carcinome hépatocellulaire
Quarante pour cent des patients sont éligibles pour un traitement potentiellement curatif (résection, ablation locale ou transplantation hépatique) et 20% pour une chimioembolisation. Cependant, pour les patients porteurs d’un carcinome hépatocellulaire (CHC) avancé auxquels ces options ne s’appliquent pas, il manquait jusqu’à récemment une option de traitement systémique. L’étude européenne de phase III SHARP12 a démontré la supériorité du sorafénib par rapport à un placebo en monothérapie en termes d’OS (10,7 vs 7,9 mois). D’autres thérapies ciblées, comme le bévacizumab, le sunitinib ou le cétuximab sont en cours d’investigations.
Tumeurs stromales gastro-intestinales
Les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) sont les tumeurs mésenchymateuses les plus fréquentes du tube digestif et forment le modèle exemplaire du succès des thérapies ciblées. En effet, l’immense majorité des GIST surexpriment l’antigène CD117, une protéine composant le récepteur à activité tyrosine-kinase c-Kit. L’imatinib, initialement utilisé pour contrer l’effet de la protéine abl de la leucémie myéloïde chronique, inhibe également l’activité de c-Kit. Grâce à lui, la médiane de survie des patients porteurs d’un GIST avancé a progressé de 17 à 58 mois.13 Pour les patients réfractaires, le sunitinib est le traitement de seconde intention.
Tumeurs neuroendocrines
Tout récemment, deux études publiées dans le New England Journal of Medicine ont démontré l’efficacité du sunitinib14 et de l’évérolimus15 dans le traitement des tumeurs neuroendocrines (TNE) pancréatiques avancées, avec un gain de PFS d’environ six mois. Ces deux médicaments seront très probablement enregistrés dans cette indication dans les mois à venir.
Cancer du pancréas exocrine
Deux études randomisées testant l’efficacité du bévacizumab d’une part, et du cétuximab d’autre part, n’ont pas réussi à démontrer un bénéfice de ces deux AC dans le traitement du pancréas exocrine. Une étude canadienne de phase III16 a montré un gain de survie médian de deux semaines par l’adjonction de l’erlotinib (Tarceva, un TKI ciblant la transmission de l’EGFR) au traitement classique de gemcitabine. Même si cette étude est positive d’un point de vue purement statistique (IC 95% : 0,64 - 0,92 ; p = 0,004), la différence de deux semaines de survie n’a pas convaincu les autorités helvétiques, raison pour laquelle son indication dans le traitement de première ligne du cancer pancréatique avancé n’a pas été retenue.
Mise en garde importante concernant les inhibiteurs de la tyrosine kinase
La prudence est de mise lors de l’administration simultanée des inhibiteurs des tyrosines kinases et de certains médicaments. En voici les plus importants :
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inhibiteurs enzymatiques (augmentent les concentrations plasmatiques des TKI et donc la toxicité) : certains antifongiques (kétoconazole, itraconazole), antibiotiques (ciprofloxacine, érythromycine, clarithromycine) ;
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inducteurs enzymatiques (diminuent les concentrations plasmatiques des TKI) : rifampicine, inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole), antagonistes H2 (ranitidine) ;
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anticoagulants coumariniques : augmentations de l’INR avec risque d’hémorragies, avec dans certains cas, une issue fatale ;
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statines : augmentation du risque de myopathies.
Conclusion
Les thérapies ciblées sont de plus en plus couramment utilisées en oncologie en raison de leur efficacité, y compris pour les tumeurs résistant à la chimiothérapie conventionnelle (cancer du rein, CHC). Elles représentent un formidable espoir pour le patient comme pour l’oncologue ; il existe déjà des indicateurs prédictifs de réponse au traitement (status KRAS pour les AC anti-EGFR dans le cancer colorectal uniquement), et la validation de nouveaux marqueurs de réponse permettra un véritable traitement «à la carte». Pour l’instant réservées aux situations avancées ou métastatiques, ces thérapies sont probablement appelées à jouer un rôle central plus général ; l’industrie pharmaceutique consent de gros efforts dans le développement de nouvelles thérapies ciblées et de nombreuses études restent à être conduites pour apprécier tout le potentiel thérapeutique de ces molécules.
Implications pratiques
> Les thérapies ciblées sont de nouvelles options thérapeutiques pour les patients avec cancers digestifs avancés ou métastatiques
> Ces molécules inhibent la prolifération tumorale en modulant l’activité des facteurs de croissance de la tumeur
> Elles améliorent la survie globale ou la survie sans progression de nombreux cancers digestifs et sont généralement bien tolérées
> Les études futures préciseront encore les indications de ces nouvelles molécules