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| ISO 690 | Aïssa, A., B., George, A., M’Rabet, F., Z., E., Mach, N., Dietrich, P., Pechère-Bertschi, A., Anticancéreux sous haute tension, Rev Med Suisse, 2011/308 (Vol.7), p. 1761–1766. DOI: 10.53738/REVMED.2011.7.308.1761 URL: https://www.revmed.ch/revue-medicale-suisse/2011/revue-medicale-suisse-308/anticancereux-sous-haute-tension |
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| MLA | Aïssa, A., B., et al. Anticancéreux sous haute tension, Rev Med Suisse, Vol. 7, no. 308, 2011, pp. 1761–1766. |
| APA | Aïssa, A., B., George, A., M’Rabet, F., Z., E., Mach, N., Dietrich, P., Pechère-Bertschi, A. (2011), Anticancéreux sous haute tension, Rev Med Suisse, 7, no. 308, 1761–1766. https://doi.org/10.53738/REVMED.2011.7.308.1761 |
| NLM | Aïssa, A., B., et al.Anticancéreux sous haute tension. Rev Med Suisse. 2011; 7 (308): 1761–1766. |
| DOI | https://doi.org/10.53738/REVMED.2011.7.308.1761 |
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Articles thématiques : hypertension
14 septembre 2011
Anticancéreux sous haute tension
- Assma Ben Aissa
- Anne-Claude George
- Fatima Zahra El M’Rabet
- Nicolas Mach
- Pierre-Yves Dietrich
-
Antoinette Pechere-Bertschi
DOI: 10.53738/REVMED.2011.7.308.1761
High pressure on anticancer drugs
Angiogenesis inhibitor drugs, targeting VEGF (vascular endothelial growth factor) are used increasingly in oncology for a wide range of advanced cancers (colorectal cancer, lung cancer, renal cell cancer,...). Generally, they are well tolerated but cardiovascular and renal side effects may appear. The most frequent complications are hypertension and proteinuria which, very often, remain asymptomatic. Therefore, they have to be searched for systematically before and during the treatment. Sometimes, anti-hypertensive medication is needed. We are just beginning to understand the pathophysiological mechanisms of antiangiogenic therapies. Only a multidisciplinary approach will improve our knowledge of those target agents and allow a better management of the cancer patient.
Résumé
Les traitements antiangiogéniques, ciblant le VEGF (vascular endothelial growth factor), sont de plus en plus utilisés en oncologie pour de nombreux cancers localement avancés ou métastatiques (cancer colique, pulmonaire, rénal, ...). Ils sont en général bien tolérés par les patients mais des atteintes cardiovasculaires ou rénales peuvent se développer. Les complications les plus fréquentes sont l’hypertension artérielle et la protéinurie qui, souvent asymptomatiques, doivent être systématiquement recherchées avant et durant le traitement. Parfois, une médication antihypertensive est nécessaire. Nous ne sommes qu’aux prémices de nos connaissances sur les molécules antiangiogéniques. Seule une approche pluridisciplinaire en permettra une meilleure compréhension ainsi qu’une meilleure prise en charge du patient oncologique.
Introduction
L’arsenal thérapeutique oncologique s’est enrichi au cours de cette dernière décennie de l’arrivée d’une nouvelle classe de molécules dite antiangiogéniques. En effet, la croissance tumorale requiert le développement de nouveaux vaisseaux. Ce processus complexe de néovascularisation implique, notamment, le facteur de croissance VEGF (vascular endothelial growth factor) et ses récepteurs (VEGFR1-2-3), tous les deux exprimés par les cellules cancéreuses mais aussi par les cellules endothéliales. Le VEGF joue un rôle crucial dans l’angiogenèse mais participe aussi à la croissance, à la migration et à la survie des cellules endothéliales des vaisseaux et promeut leur perméabilité. Il permet également la dissémination des cellules cancéreuses.1,2 La surexpression de VEGF est associée à une progression tumorale et à un mauvais pronostic. L’inhibition de la voie de signalisation VEGF permet d’obtenir un effet antitumoral (figure 1). Elle se fait soit par un anticorps monoclonal humanisé anti-VEGF (bévacizumab), soit par des petites molécules inhibitrices de la fonction tyrosine kinase des récepteurs VEGF (sunitinib, sorafenib,...). Ces thérapies ciblées sont utilisées, en monothérapie ou en association avec la chimiothérapie, pour différentes tumeurs en situation métastatique et permettent d’obtenir une augmentation du taux de réponse, et parfois un gain au niveau de la survie sans progression du cancer et/ou de la survie globale. Les traitements anti-VEGF ont comme dénominateur commun, un profil de toxicité caractérisé, entre autres, par une atteinte cardiaque, vasculaire et rénale dont la manifestation la plus commune est l’hypertension artérielle (HTA) et la protéinurie (tableau 1).3-5 Ces effets concernent environ 25% des patients traités.
Hypertension artérielle
Incidence
L’hypertension artérielle est la comorbidité la plus fréquente chez les patients atteints de cancer. En outre, il s’agit de l’effet indésirable le plus fréquemment observé avec les traitements anti-VEGF. L’incidence et la sévérité de l’HTA dépendent du type de molécule, de la dose utilisée, de l’âge du patient et des comorbidités cardiaques ou rénales.6,7 L’HTA liée aux anticancéreux est définie, dans les différentes études, par une augmentation de > 20 mmHg pour la TA (tension artérielle) diastolique ou par des valeurs > 150/100 mmHg pour un hypertendu antérieur sans intervention thérapeutique, selon la classification de la NCI-CTCAE (v2-0). Il s’agit d’une définition différente des sociétés savantes qui définissent l’HTA comme ≥ 140 et/ou 90 mmHg ou comme l’utilisation d’un traitement hypotenseur quel que soit le chiffre de la pression artérielle.3 De par la différence de définition et de conditions du contrôle tensionnel, l’incidence réelle de l’HTA, liée à ces médicaments, n’est pas connue avec exactitude.
L’élévation de la pression artérielle (de novo ou péjoration d’une HTA préexistante) se produit en général dès les premières semaines de traitement, est dose-dépendante et réversible. Les antihypertenseurs permettent en général d’obtenir un bon contrôle de la TA et la poursuite du traitement antiangiogénique est rarement compromise. Plus rarement, des complications aiguës sévères ont été décrites (HTA maligne, hémorragie intracrânienne, leuco-encéphalopathie postérieure réversible).
Physiopathologie8-10
Le mécanisme physiopathologique de cette HTA iatrogène n’est pas complètement compris mais est d’origine plurifactorielle. Il semble résulter de l’inhibition des effets du VEGF entraînant (figure 2) :
-
une diminution de l’activité de la NO synthase et donc de la production de NO (vasodilatateur naturel) au niveau de la paroi des artérioles.
Par conséquent, il se produit une augmentation de la vasoconstriction et de la résistance périphérique des vaisseaux et in fine, une élévation de la tension artérielle. Par ailleurs, la réduction d’activité de la NO synthase peut majorer l’expression de l’inhibiteur-1 de l’activateur du plasminogène, favorisant ainsi, outre le risque de thrombose, celui d’HTA (probable augmentation de la résistance vasculaire, secondaire entre autres, à un déficit de fibrinolyse).11,12
Une augmentation de la sécrétion d’endothéline-1 (peptide vasoconstricteur) par les cellules endothéliales.13
Une raréfaction de la microvascularisation (diminution de la densité des micro-vaisseaux) entraînant une augmentation de la résistance périphérique.
Une augmentation de la rigidité artérielle (proximale et distale).
Une diminution du taux de filtration glomérulaire avec une augmentation de la rétention hydrosodée par le rein.
On assiste donc à une dysfonction endothéliale secondaire à la diminution de NO et au défaut d’angiogenèse.
Un éventuel rôle tumoral dans l’apparition de cette HTA est controversé.10
Contrairement à d’autres formes d’hypertension (rénale, rénovasculaire,…), le rôle du système rénine-angiotensine dans la genèse de cette HTA n’est pas clairement établi comme le montrent certaines études par l’absence de changement du taux de catécholamines, rénine et aldostérone lors des thérapies anti-VEGF.14,15
Protéinurie
Incidence3,16-19
La protéinurie se définit comme une perte de plus de 300 mg de protéines par jour dans les urines (ou 200 mg/l). Lorsque l’excrétion urinaire quotidienne d’albumine est de 30 à 300 mg, on parle de micro-albuminurie.
La protéinurie est la complication rénale la plus fréquente lors des traitements antiangiogéniques. Elle constitue un marqueur pronostique et un facteur de risque indépendant de pathologies cardiovasculaires.
Il est important de distinguer la protéinurie transitoire bénigne, la protéinurie pathologique (néphropathie diabétique, maladie glomérulaire, …) et la protéinurie induite par les traitements anti-VEGF.20
Cette protéinurie iatrogène peut apparaître à n’importe quel moment et est le plus souvent associée à une HTA. Parmi les facteurs favorisants, on retient une maladie rénale préexistante, une HTA, une origine afro-américaine et la présence d’un carcinome rénal. Tout comme l’HTA iatrogène, la protéinurie est généralement réversible à l’arrêt du traitement.
La dose d’anti-VEGF et l’association à d’autres traitements potentiellement néphrotoxiques semblent influencer l’incidence de la protéinurie. Ainsi, le risque est plus élevé pour le bévacizumab 10-15 mg/kg comparativement au bévacizumab 2,5-7,5 mg/kg 21 et pour l’association bévacizumab + pamidronate comparativement au bévacizumab seul.22
L’incidence de la protéinurie varie dans les différentes études en fonction des caractéristiques des patients, de la cible thérapeutique et du type de cancer.
Physiopathologie16-19,23
Au niveau rénal, le VEGF est produit par les podocytes glomérulaires tandis que les récepteurs (VEGFR) se trouvent au niveau des cellules endothéliales des capillaires glomérulaires. Le VEGF joue un rôle important dans l’intégrité et le bon fonctionnement de la barrière de filtration glomérulaire. Les mécanismes physiopathologiques à la base de cette protéinurie iatrogène sont multiples (figure 2) :
-
altération de l’hémodynamique rénale secondaire à la diminution de NO.
-
Perturbation de l’axe podocyte-endothélium avec une perte des fenestrations de l’endothélium capillaire glomérulaire.
-
Micro-angiopathie thrombotique (MAT) glomérulaire subaiguë.24
-
Détachement des cellules endothéliales de la membrane glomérulaire.
-
Diminution d’expression de la néphrine (protéine du diaphragme de fente jouant un rôle dans la filtration).
Lorsqu’une biopsie rénale est réalisée dans le cadre d’une insuffisance rénale apparaissant lors d’un traitement anti-VEGF, on retrouve dans la plupart des cas des images de micro-angiopathie thrombotique comparables à ce que l’on observe dans la prééclampsie et l’éclampsie.
Recommandations en pratique clinique
La gestion de la toxicité des anti-VEGF est importante, d’une part, pour assurer l’administration du traitement oncologique dans de bonnes conditions et, d’autre part, pour éviter des complications cardiovasculaires et rénales aiguës ou chroniques.
En l’absence d’étude prospective, il n’y a actuellement pas de gold standard sur la gestion des effets secondaires dus aux traitements antiangiogéniques. On peut néanmoins définir des recommandations cliniques en se basant sur les données des différentes études et des sociétés savantes de cardiologie, néphrologie et oncologie.
Bilan prétraitement antiangiogénique3,24-26
Evaluation des comorbidités et des facteurs de risque cardiovasculaire.
Mesure de la tension artérielle en ambulatoire (figure 3) afin d’éviter le risque de surestimation (effet blouse blanche).
Evaluation cardiologique par un ECG et une échocardiographie (FEVG).
Estimation de la fonction rénale par la clairance de la créatinine (eGFR).
Recherche d’une protéinurie (figure 4) par la bandelette urinaire (BU).
Dans la majorité des cas, le traitement pourra être initié le jour prévu, indépendamment des valeurs de la pression artérielle et de la protéinurie (sauf HTA maligne, protéinurie massive).
Suivi lors du traitement antiangiogénique
Contrôle de la TA (tableau 2) initialement hebdomadaire ensuite bimensuel puis mensuel.
Recherche d’une protéinurie mensuelle (figure 5) par la bandelette urinaire.
Contrôle mensuel de la fonction rénale (clairance calculée, eGFR).
Si la clairance calculée est supérieure à 30 ml/min : poursuite du traitement antiangiogénique.
Si la clairance calculée est inférieure à 30 ml/min : arrêt du traitement antiangiogénique et avis néphrologique. Une micro-angiopathie thrombotique, une glomérulonéphrite ou une insuffisance rénale rapidement progressive peuvent rarement compliquer le traitement anti-VEGF.
Traitement de l’hypertension artérielle et de la protéinurie5,7,27,28
Il n’y a pas de traitement standard validé en cas d’HTA et de protéinurie secondaires aux antiangiogéniques. Outre les mesures hygiéno-diététiques, en l’absence de protéinurie, les cinq classes d’antihypertenseurs (IEC, ARAII, β-bloquant, inhibiteur calcique et diurétique thiazidique) peuvent être utilisées en tenant compte de leur profil de toxicité respectif. Néanmoins, des inhibiteurs du CYP3A4, comme le vérapamil et le diltiazem, sont contre-indiqués en cas de traitement par sunitinib ou sorafenib car ces derniers sont métabolisés par ce cytochrome. En cas de protéinurie > 1 g/ 24 heures, l’utilisation d’un IEC ou d’un ARAII est à privilégier. Notons que le traitement antihypertenseur n’a aucune répercussion sur l’efficacité oncologique du traitement anti-VEGF.
Conclusions et perspectives
Les molécules antiangiogéniques occupent une place croissante dans le traitement des cancers localement avancés et métastatiques. Malgré un profil de toxicité plus acceptable que les chimiothérapies, des complications cardiovasculaires et rénales peuvent apparaître. Devenus incontournables, une meilleure connaissance de leurs mécanismes d’action, de leurs effets secondaires et leurs conséquences à long terme s’impose. Par ailleurs, le rôle de biomarqueur d’efficacité antitumorale de l’hypertension artérielle et de la protéinurie doit être confirmé.29-31 Autant d’interrogations auxquelles des études prospectives multidisciplinaires devront répondre afin d’améliorer la prise en charge des patients. Des études sont actuellement en cours afin d’évaluer la place des anti-VEGF en situation adjuvante. En outre, de nouveaux agents ciblant VEGF32 (VEGF Trap, immunothérapie cellulaire,…) font leur apparition. Il est, dès lors, manifeste que les traitements antiangiogéniques auront encore, dans le futur, toute notre attention…
Implications pratiques
> Les anti-VEGF font partie des options thérapeutiques pour les cancers localement avancés et métastatiques
> Ces traitements sont la plupart du temps bien tolérés mais une hypertension artérielle et une protéinurie peuvent apparaître
> Un contrôle régulier de la pression artérielle et la recherche d’une protéinurie (bandelette urinaire) sont indispensables
> L’introduction d’un traitement antihypertenseur permet dans la majorité des cas la poursuite du traitement oncologique
> Une prise en charge pluridisciplinaire est nécessaire
Auteurs
Assma Ben Aissa
Service d’oncologie, Département d’oncologie, Hôpitaux universitaires de Genève
1211 Genève 14
assma.benaissa@hug.ch
Anne-Claude George
Service d’oncologie
HUG, 1211 Genève 14
Fatima Zahra El M’Rabet
Service d’oncologie
HUG, 1211 Genève 14
Nicolas Mach
Service d’oncologie
HUG, 1211 Genève 14
nicolas.mach@hcuge.ch
Pierre-Yves Dietrich
Département d’oncologie
Hôpitaux universitaires de Genève
Antoinette Pechere-Bertschi
Faculté de Médecine, Université de Genève, 1211 Genève 4
antoinette.pechere@hcuge.ch