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| ISO 690 | Zaugg, C., M., Irion, N., F., Cantero-Perez, P., Streuli, I., Résultats de la fécondation in vitro en cycle naturel ou avec une stimulation hormonale minimale, Rev Med Suisse, 2014/447 (Vol.10), p. 1969–1976. DOI: 10.53738/REVMED.2014.10.447.1969 URL: https://www.revmed.ch/revue-medicale-suisse/2014/revue-medicale-suisse-447/resultats-de-la-fecondation-in-vitro-en-cycle-naturel-ou-avec-une-stimulation-hormonale-minimale |
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| MLA | Zaugg, C., M., et al. Résultats de la fécondation in vitro en cycle naturel ou avec une stimulation hormonale minimale, Rev Med Suisse, Vol. 10, no. 447, 2014, pp. 1969–1976. |
| APA | Zaugg, C., M., Irion, N., F., Cantero-Perez, P., Streuli, I. (2014), Résultats de la fécondation in vitro en cycle naturel ou avec une stimulation hormonale minimale, Rev Med Suisse, 10, no. 447, 1969–1976. https://doi.org/10.53738/REVMED.2014.10.447.1969 |
| NLM | Zaugg, C., M., et al.Résultats de la fécondation in vitro en cycle naturel ou avec une stimulation hormonale minimale. Rev Med Suisse. 2014; 10 (447): 1969–1976. |
| DOI | https://doi.org/10.53738/REVMED.2014.10.447.1969 |
| Exporter la citation | Zotero (.ris) EndNote (.enw) |
articles thématiques : gynécologie-obstétrique
22 octobre 2014
Résultats de la fécondation in vitro en cycle naturel ou avec une stimulation hormonale minimale
DOI: 10.53738/REVMED.2014.10.447.1969
Natural cycle, modified natural cycle and mild stimulation are different protocols which provide some advantages compared to conventional stimulation : lower medication cost, less injections, less invasive, low risk of ovarian hyperstimulation and multiple pregnancy. There main drawback is high cancellation rate due to premature ovulation and lack of egg recovery at the retrieval. When an embryo transfer can be performed, the cumulative pregnancy rate is similar to the results in conventional stimulation. Those protocols don’t provide any advantage in term of results for woman with normal ovarian reserve, however it might be considered as a therapeutic alternative in poor responders.
Résumé
Le cycle naturel, le cycle naturel modifié et la stimulation minimale sont des protocoles de stimulation en fécondation in vitro (FIV) qui présentent certains avantages par rapport à la stimulation conventionnelle ; un coût de médication moindre, moins d’injections, moins invasifs, moins de risques d’hyperstimulation ovarienne et de grossesses multiples. Leur inconvénient majeur réside dans le taux d’annulations élevé dû à une ovulation prématurée ou à une ponction sans récupération d’ovocyte. Lorsqu’un transfert d’embryon est effectué, les taux de grossesse cumulés sont comparables aux résultats en stimulation conventionnelle. Si ces protocoles ne présentent pas d’avantage en termes de résultats chez les patientes avec une réserve ovarienne normale, ils ont une place dans la prise en charge des mauvaises répondeuses.
Introduction
Les premiers traitements de fécondation in vitro (FIV) se faisaient en cycle menstruel naturel (CNAT) avec une ovulation spontanée, sans stimulation ovarienne aucune. Le problème de ces cycles résidait dans le taux d’annulations et de ponctions ovocytaires sans ovocyte récupéré (ponction dite «blanche») élevé, en lien avec la difficulté à déterminer et à contrôler le moment de l’ovulation et de planifier la ponction d’ovocytes. Le CNAT a fait place à la stimulation ovarienne contrôlée (STIMCONV), qui associe des gonadotrophines permettant une réponse multifolliculaire à un contrôle du moment de l’ovulation par des agonistes de la gonadotropin-releasing hormone (GnRH), puis plus récemment des antagonistes de la GnRH. Ces protocoles de stimulation permettent le recrutement de plus d’ovocytes, d’obtenir plus d’embryons et donc d’augmenter les taux de grossesse par cycle. Cette technique est cependant associée aux risques de syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO) et de grossesse multiple.
Il y a actuellement un regain d’intérêt pour le CNAT, qui offre de nombreux avantages : moins d’injections, un coût lié aux traitements hormonaux diminué, la possibilité de le répéter sur des cycles itératifs, moins de grossesses multiples, pas de risque de SHO et pas de congélation de zygotes/embryons surnuméraires. De plus, le problème du taux d’annulations peut être atténué par une meilleure maîtrise de l’ovulation grâce à l’utilisation d’antagonistes de la GnRH et un déclenchement planifié de l’ovulation par gonadotrophine chorionique humaine (hCG) ou par agoniste de la GnRH.
Dans la littérature médicale, le CNAT est décrit comme traitement d’infertilité pour diverses indications : infertilité tubaire, masculine, inexpliquée, endométriose, mais une attention particulière est portée aux femmes répondant faiblement à la stimulation contrôlée conventionnelle.
Définitions
Dans la littérature, différentes terminologies ont été utilisées pour décrire les cycles naturels et les stimulations minimales. Le cycle vraiment naturel n’est que rarement utilisé sans aucune adjonction de médicament permettant de contrôler le cycle et de nombreuses études rapportent les résultats de cycles naturels modifiés (CNMODIF) par l’utilisation de traitements hormonaux. Dans le souci d’unifier les définitions, l’ISMAAR (International Society for Mild Approaches in Assisted Reproduction) a proposé une nomenclature simplifiée et révisée pour les différentes approches en stimulation conventionnelle et en CNAT (tableau 1).1 Le déroulement des différents protocoles en CNAT, CNMODIF et en stimulation minimale (STIMMIN) est illustré dans la figure 1. De manière synthétique, il n’y a aucun soutien hormonal dans le CNAT, il y a un contrôle de l’ovulation dans le CNMODIF (antagoniste de la GnRH pour empêcher une ovulation prématurée et/ou déclenchement de l’ovulation par hCG ou agoniste de la GnRH) et une possible adjonction d’anti-œstrogène (clomifène citrate) ou d’anti-aromatase dans la STIMMIN.
Tableau 1.
Définitions des différents types de stimulation ovarienne
Ov. : nombre d’ovocytes cible ; hCG : gonadotrophine chorionique humaine ; GnRH : Gonadotropin-releasing hormone ; FSH : follicle stimulating hormone ; hMG : human menopausal godanotropin.
Figure 1.
Protocole en cycle naturel, cycle naturel modifié et stimulation minimale
LH : hormone lutéinisante ; GnRH : Gonadotropin-releasing hormone ; rFSH : recombinant follicle stimulating hormone.
Méthode
Nous avons effectué une revue de la littérature scientifique de langue anglaise pour déterminer les résultats des CNAT, des CNMODIF et de la STIMMIN en termes de taux d’annulation, de taux de transfert d’embryon et de grossesse clinique. Etant donné l’hétérogénéité des définitions utilisées jusqu’en 2007, la comparaison des différents résultats est difficile. Nous les avons donc regroupés selon les définitions de l’ISMAAR et avons séparé leur description pour les patientes avec des réserves ovariennes conservées et les patientes définies comme faibles répondeuses selon les critères de Bologne (tableau 2).
Tableau 2.
Critères de Bologne définissant les patientes mauvaises répondeuses en fécondation in vitro
CFA : comptage des follicules antraux ; AMH : hormone antimüllérienne.
Résultats des cycles naturels, naturels modifiés et stimulation minimale
Femmes avec une réserve ovarienne normale
Une seule étude rétrospective a comparé les résultats en CNAT, stimulation minimale à ceux de la STIMCONV. Pour les patientes < 38 ans, les taux de grossesse par transfert d’embryon en CNMODIF, en STIMMIN et en STIMCONV étaient de 26,7, 27,2 et 34,3%, respectivement. Dans cette étude, le coût des traitements médicamenteux était réduit de plus de 95% dans les CNAT/STIMMIN en comparaison avec la STIMCONV la moins chère.2
Le problème principal en CNAT est le suivi du cycle pour prédire le moment de l’ovulation qui détermine l’heure à laquelle la ponction doit être effectuée. Il existe parfois des pics prématurés d’hormone lutéinisante (LH) avec une ovulation prématurée et un risque accru de ponction «blanche» entraînant une augmentation des taux d’annulation. En cycle naturel et naturel modifié, le taux d’ovulation prématurée se situe entre 18 et 31%.2–5 La plupart des publications rapportent un taux de ponctions blanches variant de 15 à 27%.6,7 Bien que ce taux soit relativement élevé, il est très intéressant de noter qu’un transfert d’embryon a lieu dans la moitié des cas (46-67% des cycles).2–4
Dans une plus large revue systématique de la littérature, publiée par Pelinck et coll. en 2002, regroupant vingt études, soit 1800 CNAT et CNMODIF, les taux de grossesse par cycle de traitement et par transfert d’embryons (taux d’implantation) étaient de 7,2 et 15,8% respectivement, chez des patientes de 24 à 44 ans.3 Comparativement, les statistiques nationales suisses des cycles de fécondation in vitro (FIVNAT 2012) donnent un taux d’implantation moyen (taux de grossesse par embryon transféré) de 16,4% en transfert frais (âge moyen de la femme de 37,1 ans).8 Dans 73,3% des cycles, deux embryons ou plus sont transférés, aboutissant à une augmentation des taux de grossesse par cycle frais initié de 20,8% et par transfert de 26,3%, avec 18,1% de naissances gémellaires et 1% de naissance triple. Les statistiques suisses en FIV conventionnelle donnent un taux de grossesse par transfert de 24,7%.8
La FIV en CNAT étant simple, peu invasive et facilement répétable d’un cycle à l’autre, les résultats prennent tout leur sens lorsqu’on la compare à la FIV avec stimulation conventionnelle en termes de taux de grossesse cumulés (après plusieurs cycles). Le tableau 3 récapitule les quatre études en CNAT, CNMODIF ou en STIMMIN, décrivant les taux de grossesse cumulés. Selon Nargund et coll., il est de 46% après quatre cycles avec des taux de naissance de 32%. Ces excellents résultats sont à prendre avec précaution car l’âge moyen des patientes, dans son étude, est de 34 ans.4 Or, selon Bodri et coll., les taux de grossesse cumulés diminuent avec l’âge.9 Leur étude décrit des taux sensiblement abaissés après 40 ans, qui deviennent quasi nuls après 43 ans. Dans cette étude, il est intéressant de souligner que le nombre de grossesses en cycle naturel ou naturel modifié atteint un plateau après six cycles.
Tableau 3.
Taux de grossesse cumulés en cycle naturel, cycle naturel modifié et stimulation minimale
Stimulation minimale : 150 UI rFSH (recombinant follicle stimulating hormone) ; hCG : gonadotrophine chorionique humaine.
La majorité des publications relatives au CNAT s’intéresse aux taux de grossesse mais peu d’auteurs décrivent le taux de naissance vivante. Gordon et coll., dans une étude rétrospective, se sont intéressés au taux de naissance en fonction de l’âge de la femme. Ils ont rapporté un taux de naissance de 15,2% chez les femmes de moins de 35 ans, avec une sensible diminution après 38 ans, et des taux quasi nuls après 40 ans.10 Ceci renforce les résultats de Bodri et coll. concernant l’influence de l’âge de la femme.
Faibles répondeuses
Le CNAT est particulièrement intéressant chez les patientes qui répondent mal à la stimulation ovarienne contrôlée malgré de fortes doses de gonadotrophines.
L’évaluation des résultats chez les faibles répondeuses est difficile car la définition des patientes «faibles répondeuses» est hétérogène. De plus, les études sont pour la plupart rétrospectives et utilisent des protocoles de stimulation et des critères d’évaluation différents.
Dans ces études, les faibles répondeuses sont définies par l’âge, une réserve ovarienne abaissée, un antécédent de mauvaise réponse ou d’annulation, ou l’association de plusieurs de ces critères.
Pour simplifier la présentation des résultats, toutes les études chez les mauvaises répondeuses sont référencées dans le tableau 4, ce qui permet un aperçu global du taux de grossesse par cycle qui varie de 0 à 18%.7,11–13 Etant donné le faible nombre d’études et le manque d’études comparatives, il est actuellement impossible de déterminer quelle est la meilleure stratégie en FIV chez ces patientes. Lorsqu’on se concentre sur les études concernant les patientes < 38 ans, le taux de grossesse par cycle varie de 5,2 à 18%.
Tableau 4.
Résultats des cycles naturels chez les faibles répondeuses
Morgia et coll. ont publié, en 2004, la seule étude randomisée et contrôlée chez 129 faibles répondeuses (< 3 follicules en stimulation conventionnelle) qui compare le CNMODIF (déclenchement de l’ovulation par hCG uniquement) et un protocole de stimulation de type flare-up, associant des microdoses de leuprolide acétate (Lupron) avec 600 UI/j de rFSH (recombinant follicle stimulating hormone). Les taux de grossesse par transfert étaient comparables dans les deux groupes avec 14,9% dans le CNMODIF et 10,1% dans le cycle flare-up. A noter qu’une moyenne d’un embryon était transférée dans le CNMODIF et 1,8 ± 0,4 embryon dans les cycles flare-up. Les taux d’implantation sont donc plus élevés dans le CNMODIF en comparaison avec le groupe stimulé (14,9% vs 5,5% ; p = 0,05) ; cette différence devient significative dans le sous-groupe des femmes < 35 ans (33% vs 12%).14 Ce taux d’implantation plus élevé en cycle naturel pourrait s’expliquer par une meilleure qualité de l’ovocyte naturellement sélectionné et par une meilleure réceptivité endométriale en l’absence de stimulation ovarienne.15,16 Dans l’étude de Morgia et coll., le taux de grossesse cumulé après trois tentatives de CNMODIF atteint 37,4% ; à noter qu’aucune des patientes qui a entrepris plus de trois cycles de CNMODIF n’a eu de grossesse.14
Dans une étude rétrospective de 500 CNAT consécutifs, Schimberni et coll. ont analysé les résultats en fonction de l’âge ; les taux de grossesse par transfert étaient de 29,2% chez les femmes < 35 ans et de 10,5% chez les > 40 ans.17
Dans le sous-groupe des faibles répondeuses, les études rapportent les taux de grossesse clinique alors qu’il serait plus adéquat de rapporter le taux de naissance vivante dans cette population généralement plus âgée, dont les risques de fausse couche et d’aneuploïdie ne sont pas pas négligeables.
Il n’existe à l’heure actuelle pas de données concernant les résultats des CNAT et des CNMODIF dans différentes sous-populations de faibles répondeuses. En effet, la population des faibles répondeuses est un groupe très hétérogène. Les causes de mauvaises réponses peuvent être multiples : elles peuvent être liées à des polymorphismes qui altèrent la sensibilité du récepteur à la FSH, à des pathologies qui détériorent la signalisation postrécepteur à la FSH (endométriose par exemple), à des altérations de la réserve ovarienne non liées à l’âge (après chirurgie ou traitement gonadotoxique) et au vieillissement ovarien lié à l’âge. Dans le cas d’une diminution de la réserve ovarienne prématurée iatrogène ou liée à une pathologie, la qualité ovocytaire pourrait être conservée avec des taux d’implantation et de grossesse plus élevés. En cas de mauvaise réponse liée à l’âge, la diminution de la quantité d’ovocytes s’accompagne probablement d’une altération de la qualité ovocytaire et d’une augmentation des aneuploïdies, ce qui induit une diminution des taux d’implantation et une augmentation des avortements spontanés.
Facteurs pronostiques
Le dosage de l’hormone antimüllérienne (AMH) est prédictif de la réponse à la stimulation ovarienne conventionnelle et permet de détecter les patientes à risque de mauvaise réponse.18 Il est par contre très intéressant de noter que ni l’AMH ni la FSH n’ont de valeur prédictive des taux de grossesse en CNAT ou en CNMODIF.19,20
Coûts
Que ce soit en cycle naturel ou en stimulation minimale, le coût par grossesse et par naissance est nettement diminué par rapport à la FIV avec une STIMCONV.21,22 Cela s’explique par l’utilisation moindre de traitements médicamenteux, mais aussi par la diminution des coûts générés par les SHO et les grossesses multiples. A noter que la FIV n’est pas prise en charge financièrement par la LAMal.
Acceptabilité
Ces protocoles de stimulation sont souvent décrits comme patient friendly car ils comportent moins de médicaments, d’injections et de contrôles échographiques. On peut toutefois s’interroger sur le vécu des femmes par rapport aux annulations, aux ponctions répétées et au délai pour obtenir une grossesse. Une étude rapporte une meilleure acceptation de l’échec en STIMMIN qu’en STIMCONV.23 Une seconde étude relève les aspects positifs du CNAT tels que la diminution de l’impact du traitement sur la vie de la femme et le fait de moins interférer sur le cycle physiologique.24
Conclusion
Le CNAT, présent depuis les premiers traitements de FIV dans les années 80, regagne en intérêt car il s’inscrit dans une nouvelle tendance de traitements moins invasifs. Les résultats sont malheureusement difficilement comparables d’une étude à l’autre. Globalement, le taux de grossesse cumulé sur plusieurs cycles se rapproche des résultats d’un cycle de FIV avec STIMCONV. Avec certes moins de complications et un coût moindre, le CNAT, chez les patientes avec une réserve ovarienne conservée, ne semble pas avoir d’avantage en termes de résultats comparativement à la STIMCONV.
Cependant, le cycle naturel peut être une option thérapeutique chez les faibles répondeuses. Chez ces patientes, une étude randomisée ainsi que plusieurs études prospectives non randomisées montrent que le CNAT a des résultats similaires à la FIV avec une STIMCONV, avec des taux de grossesse cumulés proches des normo-répondeuses, particulièrement chez les patientes de moins de 40 ans. Chez ces femmes, la plupart des équipes proposent un CNAT après un échec en STIMCONV avant de les diriger vers le don d’ovocytes (interdit en Suisse).25 On peut cependant s’interroger sur son utilisation en première intention, chez les patientes < 40 ans avec une faible réserve ovarienne, surtout lorsque la cause est iatrogène (chirurgie ou endométriose), la qualité ovocytaire n’étant probablement pas touchée. Des études supplémentaires seront nécessaires pour évaluer les résultats des CNAT dans différentes sous-populations de faibles répondeuses.
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
Implications pratiques
> La fécondation in vitro (FIV) en cycle naturel est moins invasive, moins coûteuse et présente moins de complications que la FIV conventionnelle
> Le cycle naturel a l’inconvénient d’avoir des taux d’annulation de cycle élevés, dus à une ovulation prématurée ou une ponction sans récupération d’ovocyte
> Le taux d’annulations est diminué en cycle naturel modifié et en stimulation minimale, par contrôle de l’ovulation
> Les protocoles de FIV en cycle naturel sont particulièrement intéressants chez les patientes faibles répondeuses de moins de 40 ans. Nous manquons d’études prospectives contrôlées pour les proposer en première intention