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| ISO 690 | Baudoux, N., Berthod, G., Bally, F., Renard, P., Anchisi, S., Immunothérapie par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire et hépatite, Rev Med Suisse, 2019/651 (Vol.15), p. 1017–1021. DOI: 10.53738/REVMED.2019.15.651.1017 URL: https://www.revmed.ch/revue-medicale-suisse/2019/revue-medicale-suisse-651/immunotherapie-par-inhibiteurs-de-points-de-controle-immunitaire-et-hepatite |
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| MLA | Baudoux, N., et al. Immunothérapie par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire et hépatite, Rev Med Suisse, Vol. 15, no. 651, 2019, pp. 1017–1021. |
| APA | Baudoux, N., Berthod, G., Bally, F., Renard, P., Anchisi, S. (2019), Immunothérapie par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire et hépatite, Rev Med Suisse, 15, no. 651, 1017–1021. https://doi.org/10.53738/REVMED.2019.15.651.1017 |
| NLM | Baudoux, N., et al.Immunothérapie par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire et hépatite. Rev Med Suisse. 2019; 15 (651): 1017–1021. |
| DOI | https://doi.org/10.53738/REVMED.2019.15.651.1017 |
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cancer
15 mai 2019
Immunothérapie par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire et hépatite
DOI: 10.53738/REVMED.2019.15.651.1017
Immunotherapy, with « checkpoint » inhibitors (CPIs), has become an essential therapeutic weapon against cancer. Autoimmune disorders related to overactivation of the immune system are well known side effects. The risk of reactivation of the hepatitis B and C viruses and exacerbation of the hepatitis, known from the introduction of immunosuppressive drugs such as chemotherapy, is poorly documented under immunotherapy. In this article, we discuss the issue of immunotherapy in patients presented with hepatitis using two approaches: the risks of immunotherapy in these situations and the management by disruption of liver tests under immunotherapy.
Résumé
L’immunothérapie, avec les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire « immune checkpoint inhibitors », est devenue une arme thérapeutique essentielle contre de nombreux cancers. Les troubles autoimmuns liés à la suractivation du système immunitaire sont des effets secondaires bien connus. Le risque de réactivation des virus de l’hépatite B et C ou d’exacerbation de l’hépatite, connu lors de l’introduction de médicaments immunosuppresseurs telles les chimiothérapies, est peu documenté sous immunothérapie. Dans cet article, nous aborderons la question de l’immunothérapie chez des patients présentant une hépatite B ou C selon deux approches : les risques encourus à introduire une immunothérapie dans ces situations et la gestion d’une perturbation des tests hépatiques sous immunothérapie.
Introduction
L’immunothérapie par les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire « immune checkpoint inhibitors » (IPCI) permet de restaurer la réponse immune antitumorale. Deux thérapies sont actuellement disponibles : les anti-CTLA-4 (ipilimumab) agissant au niveau de la phase activatrice entre cellules présentatrices d’antigènes et lymphocytes, et les anti-PD-1/PD-L1 (pembrolizumab, nivolumab, durvalumab et atézolizumab) opérant au niveau de la phase effectrice entre cellules tumorales et lymphocytes. Les effets secondaires fréquents et surveillés des IPCI sont les toxicités immunomédiées, entre autres l’hépatite.1,2 La réactivation des virus de l’hépatite B (VHB) et de l’hépatite C (VHC) et l’exacerbation de l’hépatite lors d’un traitement immunosuppresseur ou d’une chimiothérapie sont des phénomènes connus.3 Dans ce contexte, les patients avec des hépatites virales préexistantes ont été exclus des essais thérapeutiques initiaux par crainte d’augmenter le risque de survenue de cet effet secondaire. Quel est le risque d’introduire une immunothérapie chez les patients connus pour une hépatite virale ? Que faire en cas de perturbation des tests hépatiques sous traitement ? Nous tenterons d’apporter des éléments de réponse à travers cet article. Nous ne traiterons pas des situations très rares d’hépatites autoimmunes préexistantes.
Vignette clinique n° 1
Homme de 61 ans, actuellement en progression d’un carcinome rénal à cellules claires, pour lequel l’indication à une immunothérapie par anti-PD-1 est posée. Il est par ailleurs connu pour un hépatocarcinome sur hépatite chronique avec fibrose portale d’origine éthylique et sur hépatite C active (ARN du VHC 692 637 kU/L, bilirubine 48 µmol/l, ALAT 39 U/L et ALAT 92 U/L). Qu’en-est-il du risque de réactivation du VHC et de toxicité hépatique ?
Introduire une immunothérapie chez un patient connu pour une hépatite B ou C
Rôle des points de contrôle dans les infections virales
L’évolution naturelle des hépatites actives liées aux VHB et VHC est déterminée par l’équilibre entre la réplication virale et la réponse immunitaire. L’activation des lymphocytes T CD8 cytotoxiques induit la cytolyse des hépatocytes infectés tandis que les lymphocytes T helper (Th1) y contribuent par la production de cytokines telles l’interféron (IFN)-γ et l’interleukine (IL)-2. Lors d’infection chronique hépatique, il apparaît un phénomène d’adaptation ou d’épuisement des lymphocytes T, appelé T cell exhaustion, lié à la surexpression de corécepteurs inhibiteurs appelés points de contrôle immunitaire (immune checkpoints), permettant de limiter les dommages tissulaires.4 Parmi ces corécepteurs, nous pouvons citer les récepteurs PD-1, CTLA-4, LAG3, TIM3. La restauration de la fonction des lymphocytes T CD8, par des IPCI, pourrait donc avoir un rôle dans le traitement de l’infection, mais aussi engendrer une cytolyse hépatique avec augmentation des transaminases et baisse de la charge virale B ou C.
Expérience des IPCI chez des patients oncologiques avec une hépatite virale B ou C
Les principales études d’immunothérapie ont exclu certains groupes à risque de patients, tels que les porteurs d’une hépatite B ou C. Actuellement, de plus en plus de données suggèrent que l’emploi des IPCI est peu risqué en présence d’une hépatite virale active.
Dans une étude rétrospective, 14 patients avec une hépatite B chronique et un cancer avancé, principalement des mélanomes, ont reçu une immunothérapie par anti-PD-1 ± anti-CTLA-4. Aucun patient n’a présenté d’hépatite ou d’augmentation de la virémie. Quelques patients ont même eu une diminution de celle-ci.5 Nous avons tout de même retrouvé trois cas rapportés d’exacerbation d’hépatite B sous immunothérapie.6-8 Un patient avec un mélanome métastatique sous double immunothérapie et deux patients avec adénocarcinome pulmonaire sous anti-PD-1, dont un avec une infection par le VIH. Dans deux des trois cas, un autre facteur immunosuppresseur pourrait avoir joué un rôle (chimiothérapie antérieure, infection par le VIH). Dans les trois cas, on note une élévation des tests hépatiques avec augmentation de l’ADN du VHB. L’introduction d’un traitement antiviral a permis une correction du taux de transaminases et une réduction de la charge virale en quelques semaines.
Dans la même série décrite ci-dessus,5 14 autres patients avec une hépatite C traitée ou non ont reçu un anti-PD-1 ± un anti-CTLA-4. Un seul patient a développé une hépatite de grade 3, avec cependant une virémie indétectable pour le VHC, ce qui parle en défaveur d’une réactivation virale. Aucun patient n’a eu d’augmentation de la virémie, trois patients ont présenté une diminution de celle-ci.
C’est dans le contexte de l’hépatocarcinome que nous avons le plus de données. Deux études avec le trémélimumab (anti-CTLA-4) portant au total sur 34 patients infectés par le VHC et 5 par le VHB ont été publiées. Une augmentation transitoire des transaminases a été mise en évidence chez la moitié des patients, mais il n’y a pas eu de cas d’insuffisance hépatocellulaire. Une diminution de la charge virale sous traitement a été observée chez 32 des 34 patients infectés par le VHC, il n’y a pas eu d’exacerbation d’hépatites B.9,10 Deux études avec des anti-PD-1 (nivolumab11 et pembrolizumab12) ont également été publiées chez des patients avec un hépatocarcinome avancé, score Child Pugh B7 au maximum, avec ou sans hépatite virale associée. Les patients avec une hépatite B devaient avoir un traitement antiviral et une charge virale de moins de 100 IU/ml. Dans l’étude avec le nivolumab, on note une diminution transitoire de la charge virale du VHC chez 9 patients ; en revanche, 5 patients infectés par le VHB ont vu augmenter la charge virale sans hépatite clinique décrite.13 Le tableau 1 résume l’évolution des marqueurs viraux dans ces différentes études.
Tableau 1
Evolution des marqueurs viraux dans les études avec IPCI
En conclusion, l’ensemble de ces résultats confirme que les IPCI peuvent être utilisés en cas d’hépatites virales B ou C, actives. Néanmoins, un effet « flare » dû à la restauration de la réponse immune est possible et nécessite une surveillance. Un bilan sérologique est donc conseillé avant l’instauration d’une thérapie par IPCI, au minimum chez les patients ayant des risques d’expositions anamnestiques.3
Vignette clinique n°2
Femme de 50 ans, actuellement sous double immunothérapie anti-CTLA-4 et anti-PD-1 en raison d’un mélanome métastatique, et connue pour une ancienne hépatite C. Elle développe une toxicité hépatique sous forme d’une augmentation des transaminases. Quelle prise en charge diagnostique et thérapeutique ?
Élévation des tests hépatiques chez un patient sous immunothérapie, connu pour une hépatite virale
Toxicité hépatique et inhibiteurs des points de contrôle immunitaire
Les hépatites immunes sous IPCI surviennent chez 5 à 10 % des patients avec une monothérapie (anti-CTLA-4 ou anti-PD-1/PD-L1), et jusqu’à 25-30 % en cas d’association des deux.14 Ces hépatites s’observent généralement entre 8 et 14 semaines après l’initiation de l’immunothérapie, mais peuvent survenir plus précocement ou tardivement. Elles sont souvent asymptomatiques et découvertes fortuitement lors du bilan effectué avant chaque traitement. Le plus souvent, il s’agit d’une élévation des ASAT/ALAT, mais de rares cas de cholestase sur atteinte biliaire ont été rapportés.15 Les facteurs de risque de survenue sont la présence d’une maladie hépatique sous-jacente, et l’utilisation d’un anti-CTLA-4 seul ou en combinaison avec un anti-PD-1/PD-L1. Dans les études d’immunothérapie pour hépatocarcinome, il n’y a pas de différence rapportée de toxicité y compris hépatique entre les populations VHB/VHC positives ou non.9-12
Lors de la découverte d’une perturbation des tests hépatiques, une approche systématique est recommandée avec une anamnèse complète (comédication, consommation d’alcool ou prise de médicaments phytothérapeutiques, etc.), un examen physique et la réalisation d’un bilan sanguin comprenant les sérologies d’hépatite virale A, B, C et E. En fonction de la gravité du tableau clinique et du bilan initial, la recherche d’autoanticorps ainsi qu’une imagerie hépatique doivent être discutées (tableau 2).1,2,16 Les diagnostics différentiels à évoquer sont résumés dans le tableau 3.16 La sévérité de l’atteinte hépatique est classifiée en grades 1 à 5 selon le CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) (tableau 4), ce qui permet de guider la prise en charge thérapeutique.17
Tableau 2
Algorithme de prise en charge d’une toxicité hépatique survenant lors d’une thérapie par IPCI
Tableau 3
Diagnostics différentiels devant une hépatite
Ac : anticorps ; CMV : cytomégalovirus ; EBV : virus d’Epstein-Barr.
Tableau 4
Grades de la toxicité hépatique selon le CTCAE version 4
LSN : limite supérieure de la norme
Quelle attitude par rapport à l’hépatite virale sous-jacente ?
En cas d’hépatite B, l’indication à introduire un traitement antiviral en même temps que le traitement antitumoral doit être évaluée avec un spécialiste hépatologue ou infectiologue, en fonction du type d’hépatite et du degré de fibrose. Une surveillance du taux de transaminases et de la charge virale doit être effectuée pendant et après le traitement. Dans tous les cas, si un traitement immunosuppresseur est nécessaire pour contrer des effets secondaires autoimmuns, la situation de l’hépatite B et le risque d’exacerbation doivent être évalués afin de décider si un traitement antiviral préemptif est nécessaire.3
En cas d’hépatite C active (ARN viral décelable), le traitement concomitant de l’hépatite C n’a pas été étudié, mais ne semble pas nécessaire d’emblée. Un suivi régulier de la virémie doit être effectué, et en cas de persistance ou d’augmentation de l’ARN du VHC, un avis spécialisé doit être demandé. En cas d’infection guérie ou traitée avec succès (pas d’ARN décelable), aucune surveillance n’est nécessaire.
Quand pratiquer une biopsie hépatique ?
Il n’y a pas de recommandation définitive à ce sujet. En pratique, une biopsie n’est pas systématiquement réalisée avant l’instauration d’une corticothérapie. Dans plusieurs directives, il est conseillé d’effectuer la biopsie hépatique en présence d’une toxicité hépatique de grade 2 persistante ou de grade 3/4. Cependant, sa réalisation ne doit pas retarder l’initiation de la corticothérapie. Dans tous les cas, si l’évolution des tests hépatiques n’est pas favorable (atteinte corticoréfractaire), la biopsie devrait être effectuée.
Les présentations histologiques sont variables et la différenciation entre une hépatite immuno-médiée et une hépatite virale est parfois difficile. De Martin a décrit l’histologie de 16 patients ayant présenté une hépatite de grade 3 sous immunothérapie, 7 patients avec anti-CTLA-4, dont 4 avec un anti-PD-1, et 9 patients avec un anti-PD-1 seul. On trouve surtout une hépatite lobulaire et périportale, avec principalement une infiltration lymphocytaire CD8 et CD4. A noter qu’avec les anti-CTLA-4, on retrouve fréquemment une hépatite granulomateuse, une inflammation lobulaire ainsi que des signes d’endothélite de la veine centrale.18 La biopsie peut apporter des informations quant à la sévérité de l’atteinte hépatique, qui peut ainsi dicter une attitude thérapeutique, ou identifier d’autres causes, y compris une infiltration tumorale.
Quand introduire des corticostéroïdes ?
Si une atteinte hépatique immunomédiée est retenue, la prise en charge thérapeutique dépend du grade de la toxicité. Les corticostéroïdes sont classiquement la première ligne de traitement, par analogie à la prise en charge d’autres pathologies immunes. En cas d’atteinte hépatique de grade 1, il est actuellement recommandé de poursuivre l’immunothérapie et de contrôler les tests hépatiques une fois par semaine. Lors d’un grade 2, le traitement doit être mis en pause, une cause alternative à l’élévation des tests hépatiques doit être recherchée et ceux-ci doivent être surveillés tous les deux jours. En cas d’atteinte de grade 2 persistant plus d’une semaine ou de grade 3, il est recommandé de stopper l’immunothérapie et d’introduire de la prednisone à la posologie de 1 mg/kg/jour. Les patients avec une atteinte de grade 4 reçoivent de la méthylprednisolone IV à la posologie de 1 à 2 mg/kg/jour, avec une surveillance des tests hépatiques toutes les 24 à 48 heures.
Après amélioration des tests hépatiques (≤ grade 1), la corticothérapie doit être progressivement diminuée sur une période d’au minimum un mois, ceci afin d’éviter un effet rebond. Pour les patients qui ne répondent pas à la corticothérapie ou qui rechutent lors de la phase de réduction des doses, le traitement de deuxième ligne consiste en l’ajout d’un traitement immunosuppresseur par mycophénolate mofétil.
A noter que dans l’étude rétrospective de De Martin et coll., six patients présentant une hépatite de grade 3 n’ont pas reçu de stéroïdes et ont présenté une évolution favorable, avec résolution de l’hépatite.18 Ces patients avaient une atteinte histologique moins sévère. Ceci a fait dire à certains auteurs que la corticothérapie n’est peut-être pas toujours nécessaire, son impact sur la réponse immune restant encore à préciser.18,19
En présence d’une hépatite de grade 4, les recommandations actuelles sont de stopper définitivement l’immunothérapie (guidelines ESMO). Pour les atteintes de grade 2, la réintroduction du traitement peut être considérée, après avoir obtenu une amélioration à un niveau de gravité < 1.
Conclusion
Les données de la littérature concernant l’utilisation des inhibiteurs des points de contrôle immunitaire (IPCI) chez des patients présentant une hépatite B ou C active ne contre-indiquent pas leur utilisation. La réalisation d’un bilan sérologique pour le VHC, le VHB et le VIH avant l’introduction d’un IPCI est recommandée. En cas de positivité, l’instauration d’un traitement spécifique doit être discutée.
En présence d’une perturbation des tests hépatiques de grade > 1, le traitement par IPCI doit être mis en pause et la cause recherchée. Le diagnostic différentiel doit comprendre une exacerbation de l’hépatite virale sous-jacente et une mesure de la charge virale doit être effectuée. En cas de réactivation virale, l’indication à un traitement doit être discutée avec le spécialiste hépatologue ou infectiologue. En l’absence d’une telle situation et si le diagnostic d’hépatite immune est retenu, une corticothérapie doit être initiée selon les directives actuelles (ESMO/ASCO guidelines).
Conflit d’intérêts:
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
Implications Pratiques
▪ Des cas d’exacerbation d’hépatite virale ayant été décrits sous immunothérapie, il est recommandé d’effectuer un bilan sérologique (VHB et VHC) avant l’introduction d’un tel traitement, au minimum dans la population à risque
▪ En présence d’une élévation de la virémie VHB sous immunothérapie, l’introduction d’un traitement antiviral est à discuter avec un hépatologue et dépend de l’importance de l’hépatite et du degré de fibrose
▪ En présence d’une élévation de la virémie VHC sous immunothérapie, l’introduction d’un traitement antiviral ne semble pas nécessaire d’emblée et sera discutée en cas de persistance ou d’élévation de l’ARN du VHC
▪ En cas d’hépatite induite par les IPCI, la réalisation d’une biopsie hépatique et l’introduction d’une corticothérapie dépendent du grade de l’hépatite. Le traitement par IPCI doit être suspendu en présence d’une toxicité de grade > 2