Présentation clinique

Quelle est l’attitude appropriée ?

Le paludisme est dangereux s’il n’est pas traité dès l’apparition des premiers pics de fièvre et les décès sont toujours liés à un retard d’administration des médicaments antipaludéens. Le test diagnostique rapide (TDR) permet un diagnostic en quinze minutes. Une étude récente, menée à Lausanne, qui visait à évaluer une stratégie basée sur les TDR doublés d’une microscopie pendant les heures ouvrables, a montré qu’une telle attitude permettait une réduction de deux heures en moyenne jusqu’à l’obtention du résultat du premier test de malaria.1 Un traitement antipaludéen, par voie intraveineuse en présence de signes cliniques de danger ou par voie orale, peut ainsi être initié immédiatement, gage de bonne évolution. L’OMS recommande un traitement combiné à base d’artémisinine.2 Actuellement, en Suisse, seul l’artéméther-luméfantrine (AL) (Riamet) est disponible. L’autre combinaison sur le marché pour le traitement de la malaria est l’atovaquone-proguanil (AP) (Malarone), mais elle ne contient pas de dérivé de l’artémisinine. L’AP est souvent utilisé en prophylaxie, raison pour laquelle la première ligne de traitement est plutôt l’AL pour la malaria importée. L’autre raison est l’excellente efficacité des dérivés de l’artémisinine pour diminuer rapidement la densité parasitaire avec une élimination totale en moins de 48 heures dans la plupart des cas. Les échecs au traitement avec l’AL sont aussi plus rares qu’avec l’AP. Le dernier argument, pour utiliser plutôt l’AL comme première ligne de traitement, est l’évidence de sécurité et d’efficacité obtenue dans une grande étude conduite en Europe et en Amérique du Sud dans une population non immune.3 Une étude de cette envergure n’a jamais été réalisée pour l’AP ou d’autres traitements combinés à base d’artémisinine dans les populations non immunes.

Auparavant, il n’existait que l’examen microscopique pour le diagnostic de la malaria. En plus d’une réponse qualitative, ce test permet d’obtenir une estimation de la densité parasitaire, qui est l’un des critères pour définir une malaria sévère, donc pour l’utilisation d’un traitement intraveineux. Les TDR quant à eux ne donnent qu’une réponse type «présence/absence de parasites». En présence d’un test positif, il est donc toujours nécessaire de faire un examen microscopique pour connaître la densité exacte. Mais, dans l’attente du résultat, comme chaque minute compte, il est recommandé d’initier tout de suite un traitement oral (en l’absence de signe clinique de danger) et de modifier si nécessaire le mode d’administration si la densité est supérieure à 2 ou 5% (tableau 1). Le bénéfice d’un traitement oral immédiat plutôt qu’un traitement intraveineux administré deux heures plus tard est probable, vu que le pic d’artéméther est observé dans l’heure qui suit l’administration orale.4

Combinaisons à base d’artémisinine

En dehors d’AL (Riamet dans les pays industrialisés, Coartem dans les pays d’endémie), il existe d’autres combinaisons fixes, à savoir l’artésunate-amodiaquine (Coarsucam), l’artésunate-méfloquine (Artequin) et dihydroartémisinine-pipéraquine (Eurartesim). Toutes ces combinaisons ont été largement testées en zone d’endémie dans les populations semi-immunes. Elles sont toutes très efficaces avec une disparition des parasites dans plus de 95% des cas après trois jours. Une réapparition des parasites est possible lorsque le patient se trouve toujours en zone d’endémie. Il s’agit en général d’une nouvelle infection et les combinaisons les plus efficaces pour l’éviter sont celles dont le médicament partenaire a la plus longue demi-vie, en l’occurrence la pipéraquine. Cet effet prophylactique post-thérapeutique n’apporte pas de bénéfice chez les voyageurs qui sont de retour en Suisse et ne peuvent donc pas développer de nouvelles infections, n’étant plus exposés.

Toutes les combinaisons d’artémisinine ont montré un excellent profil de sécurité. En ce qui concerne l’artésunate-amodiaquine, quelques rares complications hématologiques ont été observées. Un risque d’allongement de l’intervalle QTC sur l’ECG est possible suite à l’ingestion de dihydroartémisinine-pipéraquine, raison pour laquelle les patients à risque de telle prolongation ou présentant des arythmies cardiaques ne devraient pas recevoir ce médicament. Cette dernière combinaison a été approuvée par l’Agence européenne du médicament en 2012 et devrait être disponible dans notre pays dans un proche avenir.

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La combinaison d’AL peut être administrée à la femme enceinte dès le deuxième trimestre. Des études sont en cours pour évaluer son innocuité durant le premier trimestre.

Présentation clinique

Traitement de la malaria sévère

Plusieurs études randomisées ont comparé l’artésunate et la quinine par voie parentérale pour le traitement de la malaria sévère. Deux études pivots ont démontré un bénéfice incontestable de l’artésunate sur la quinine. La première étude, conduite dans plusieurs pays d’Asie, a dû être stoppée en raison d’une supériorité évidente en faveur de l’artésunate sous la forme d’une réduction de mortalité de 31% (22% de patients décédés sous quinine vs 15% sous artésunate).5 Une deuxième grande étude multicentrique, conduite chez des enfants en Afrique, a montré elle aussi une réduction de mortalité de 23% (10,9% sous quinine vs 8,5% sous artésunate).6 Une revue systématique Cochrane a conclu à un bénéfice total de 39% sur la réduction de mortalité (OR : 0,61 ; IC 95% : 0,5-0,75). Suite à ces études, l’OMS recommande maintenant l’artésunate pour le traitement de la malaria sévère.

L’avantage de l’artésunate sur la quinine est la réduction rapide de la charge parasitaire. Les données concernant l’utilisation de l’artésunate intraveineux dans la malaria sévère chez les voyageurs sont maigres. Toutes montrent une élimination rapide des parasites, mais rapportent également des cas d’anémie hémolytique lors du suivi dans les 7-21 jours après le traitement. Les centres spécialisés en Europe ont convenu d’observer prospectivement tous les cas de malaria importés, traités avec l’artésunate pour savoir s’il s’agit d’un problème lié à la qualité du produit lui-même, à des effets secondaires qui n’ont pas été identifiés lors de l’utilisation de l’artésunate en zone d’endémie ou à une susceptibilité particulière chez les Caucasiens. En attendant d’en savoir plus, il a cependant été convenu que l’artésunate reste la première ligne de traitement au vu du bénéfice potentiel sur la mortalité.

Traitement des espèces de Plasmodium autres que falciparum par les dérivés de l’artémisinine

Compte tenu du fait qu’il est souvent malaisé de distinguer le Plasmodium vivax du P. falciparum dans les laboratoires peu familiers avec ces parasites, et compte tenu de l’augmentation considérable de la résistance du P. vivax à la chloroquine, notamment dans la région du Pacifique, d’Indonésie et du sud-est asiatique, les combinaisons à base d’artémisinine ont été testées pour le traitement des espèces autres que falciparum dans plusieurs études conduites en zone d’endémie. Tant l’AL que la dihydroartéméther-pipéraquine ont montré une excellente efficacité pour éliminer les parasites de P. vivax.7,8 Evidemment, en l’absence de traitement complémentaire contre les formes hépatiques (hypnozoïtes), les parasites réapparaissent à intervalles réguliers lors des accès secondaires. Un traitement additionnel de primaquine est toujours nécessaire pour éradiquer le P. vivax et le P. ovale. Il n’est pas clair encore pour dire quel est le meilleur moment pour le donner mais certainement, dès l’obtention du résultat du test G6PD, il est raisonnable d’administrer la primaquine chez ceux qui ne montrent pas de déficit en cette enzyme (tableau 1).

Tableau 1

Prise en charge de la malaria au CHUV/PMU

Situation de la résistance des parasites

D’une manière générale, la chloroquine et la sulfadoxine-pyriméthamine (Fansidar) ne sont pas recommandées pour le traitement du P. falciparum en raison de résistances ubiquitaires. La méfloquine (Lariam, Mephaquin) est encore efficace malgré un certain degré de résistance en Asie du Sud-Est et en Amérique du Sud, mais la haute fréquence d’effets secondaires en dose thérapeutique empêche de l’utiliser dans cette indication, étant donné qu’il existe d’excellentes alternatives. Les échecs thérapeutiques après traitement d’AP ont surtout été documentés chez des voyageurs au retour d’Afrique subsaharienne. Beaucoup plus inquiétantes sont les observations d’une diminution de la susceptibilité des parasites aux dérivés de l’artémisinine, d’abord au Cambodge,9 puis plus récemment en Thaïlande, au Vietnam et au Myanmar (figure 1). Ce phénomène est d’autant plus préoccupant que la résistance à tous les antimalariques a démarré dans les mêmes régions, et ceci pour des raisons peu claires. Des efforts pour contenir les parasites et éviter leur dispersion dans d’autres régions du globe sont en cours, l’objectif étant l’élimination du réservoir de parasites dans ces régions. Pour nos voyageurs, cette diminution de susceptibilité, qui se traduit par une plus grande proportion de patients encore positifs au jour 3, n’a pas d’implication pratique dans le choix des médicaments pour la forme non compliquée. Par contre, pour le paludisme sévère, il est recommandé de donner une combinaison d’artésunate et quinine pour les cas de malaria importés de Thaïlande ou du Cambodge (tableau 1).

Figure 1

Cartographie de la vitesse d’élimination (clairance) des parasites après traitement par dérivés de l’artémisinine

Comme mentionné plus haut, compte tenu de la résistance du P. vivax en augmentation et de la fiabilité moyenne de la lecture microscopique, il est plus sûr de traiter toutes les espèces par l’AL, surtout chez les voyageurs au retour des zones endémiques du Pacifique, d’Indonésie et du sud-est asiatique. En effet, ils pourraient être infectés par une espèce nouvellement identifiée, le P. knowlesi, qui est prévalent dans les mêmes régions et peut également être dangereux.10

Conclusion

Face à l’augmentation des résistances du parasite aux antipaludéens classiques, le déploiement des combinaisons à base d’artémisinine a permis une avancée importante, à la fois pour améliorer la survie des patients, mais aussi pour contribuer à la diminution drastique de la transmission du parasite dans les régions d’endémie. Même s’il existe une réduction de la sensibilité des parasites à l’artémisinine dans le sud-est asiatique, les observations n’ont pas encore d’implication pratique pour les voyageurs atteints de malaria non compliquée au retour chez qui l’AL est parfaitement efficace et sûr. L’artésunate en administration intraveineuse a permis une diminution de 39% de la mortalité dans les zones d’endémie. Chez les voyageurs, l’artésunate est également recommandé, mais les patients doivent être surveillés de près, notamment sur le plan hématologique, pour confirmer le bénéfice de ce nouveau traitement par rapport à la quinine. L’harmonisation des procédures diagnostiques et thérapeutiques au niveau de la Suisse romande est souhaitable pour faciliter le travail des professionnels et la compréhension des patients.

Conflits d’intérêt

B. Genton a reçu deux bourses de recherche de Novartis Pharma, l’une pour évaluer la sécurité et l’efficacité de l’artéméther-luméfantrine (AL) chez les voyageurs, et l’autre pour évaluer l’impact de l’AL sur la mortalité infantile et la transmission de la malaria en Tanzanie.