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| ISO 690 | Paquot, F., Krzesinski, J., Inhibiteurs de la pompe à protons et risque d’insuffisance rénale, Rev Med Suisse, 2017/571 (Vol.13), p. 1427–1430. DOI: 10.53738/REVMED.2017.13.571.1427 URL: https://www.revmed.ch/revue-medicale-suisse/2017/revue-medicale-suisse-571/inhibiteurs-de-la-pompe-a-protons-et-risque-d-insuffisance-renale |
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| MLA | Paquot, F., et al. Inhibiteurs de la pompe à protons et risque d’insuffisance rénale, Rev Med Suisse, Vol. 13, no. 571, 2017, pp. 1427–1430. |
| APA | Paquot, F., Krzesinski, J. (2017), Inhibiteurs de la pompe à protons et risque d’insuffisance rénale, Rev Med Suisse, 13, no. 571, 1427–1430. https://doi.org/10.53738/REVMED.2017.13.571.1427 |
| NLM | Paquot, F., et al.Inhibiteurs de la pompe à protons et risque d’insuffisance rénale. Rev Med Suisse. 2017; 13 (571): 1427–1430. |
| DOI | https://doi.org/10.53738/REVMED.2017.13.571.1427 |
| Exporter la citation | Zotero (.ris) EndNote (.enw) |
thérapeutique
23 août 2017
Inhibiteurs de la pompe à protons et risque d’insuffisance rénale
DOI: 10.53738/REVMED.2017.13.571.1427
Regarded as safe and effective for management of upper peptic ulcer disease due to gastric acid secretion, the proton pump inhibitors are among the most commonly prescribed drugs. Their use, however, is not without concerns. Acute kidney injury, mainly due to acute interstitial nephritis, could happen 1.5 to 2 times more frequently when using these drugs. Moreover, a risk for chronic kidney disease has also be noted with proton pump inhibitor use (1.15 to 1.8 increased risk), although biases may exist due to confounding factors related to the observational nature of the studies. So, caution is required before available results from good prospective randomized studies are available. Renal function should be checked when using these medications and timely cessation should be advised when there is no more clear indication for use.
Résumé
Considérés comme sûrs et efficaces dans le traitement des pathologies gastroduodénales liées à une sécrétion acide, les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) sont très souvent prescrits. Ils ne sont pas sans danger. L’insuffisance rénale aiguë, notamment due à la néphrite interstitielle aiguë, surviendrait 2 à 3 fois plus souvent avec la prise de ces médicaments. Par ailleurs, un risque possible, multiplié par 1,15 à 1,75, d’insuffisance rénale chronique est aussi apparu. Des biais liés au caractère observationnel des études d’où proviennent ces données peuvent exister. Il est cependant conseillé d’être prudent avec la prescription de ces médicaments en attendant les résultats d’études randomisées de qualité et de surveiller la fonction rénale. Il faut rester vigilant et arrêter les IPP dès que l’indication de leur utilisation n’est plus évidente.
Introduction
Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) sont parmi les médicaments les plus largement prescrits à travers le monde, pour traiter le reflux gastro-œsophagien ou les pathologies ulcéreuses gastroduodénales.1 Ils bloquent l’enzyme H+/K+ ATPase et diminuent la production acide de la cellule pariétale gastrique.2 Ils sont très efficaces et réputés à faible toxicité, ce qui explique leur utilisation en constante augmentation.3 Cependant, ils sont parfois utilisés abusivement pour des indications discutables, voire inappropriées, et pour des périodes trop prolongées.3,4 Dans certains pays comme les Etats-Unis ou le Royaume-Uni, la vente des IPP peut se faire sans ordonnance médicale, expliquant en partie cette large utilisation parfois inadéquate.3,5
Si les IPP sont généralement bien tolérés, certains effets indésirables sont possibles, parfois banals (céphalées, vertiges, diarrhée, constipation, réactions cutanées), mais aussi, plus rarement, sévères (insuffisance hépatique, troubles hématologiques, syndrome de Stevens-Johnson, fractures de hanche, colites à Clostridium difficile).3,5-7
Le but de cet article est de faire une mise au point sur les effets indésirables potentiels des IPP sur le rein. Des publications ont, en effet, associé les IPP à un risque d’insuffisance rénale aiguë (IRA), plus particulièrement sous forme de néphrite interstitielle aiguë (NIA).2,5-11 Des données, plus récentes, suggèrent également un lien avec l’insuffisance rénale chronique (IRC).1,3,12,13
Insuffisance rénale aiguë
Néphrite interstitielle aiguë
La NIA compte pour 15 à 27 % des IRA selon les séries. Son incidence est en augmentation, possiblement grâce à une sensibilisation accrue pour sa détection. Sa présentation et son évolution varient en fonction du facteur déclenchant.6,8
Une étude rétrospective sur 133 patients biopsiés, atteints de NIA a estimé une cause médicamenteuse dans 70 % des cas, puis viennent certaines pathologies auto-immunes (20 %) ou certaines infections (4 %).8 Parmi les médicaments incriminés, les antibiotiques représentent 49 % des cas. Les IPP ont été considérés comme responsables dans 14 % des cas, précédant même les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (11 %).8
Si la NIA pharmaco-induite est diagnostiquée rapidement avec l’arrêt immédiat de l’agent causal, elle a un pronostic plutôt favorable. Néanmoins, si l’agent responsable n’est pas détecté ou si le patient y est exposé de façon répétée, le pronostic peut se révéler mauvais.6 A six mois postbiopsie, 49 % des patients ont récupéré complètement, 39 % partiellement, tandis que 12 % n’ont pas de récupération de la fonction rénale. Une mauvaise récupération est, généralement, associée à un temps d’exposition plus long à la substance responsable.8 Le rôle des corticoïdes dans la guérison est controversé car il n’existe aucune étude prospective pour prouver leur bénéfice dans cette affection.8 De façon classique, cependant, si le patient ne récupère pas après quelques jours d’arrêt de l’agent incriminé, il est proposé une corticothérapie pendant au minimum trois semaines.
Rôle des IPP
Publications
Un possible lien entre NIA et oméprazole a été proposé dès 1992. Depuis, d’autres molécules de cette famille ont été incriminées, comme le pantoprazole, l’ésoméprazole, le lansoprazole et le rabéprazole.5,6 Il s’agirait donc d’un effet de classe thérapeutique plutôt que de celui lié à un agent particulier. Une étude « cas-témoins », sur une cohorte de plus de 500 000 patients sans histoire de NIA qui ont débuté un nouveau traitement par IPP, a été menée pendant une période d’observation de quatre ans. L’utilisation d’un IPP durant cette période a été associée à un risque significativement accru de NIA, en comparaison à d’anciens utilisateurs d’IPP.5
A côté de la NIA, les IPP ont aussi été impliqués dans le développement de l’IRA. Une étude cas-témoins a rapporté une relation statistiquement significative entre IPP et IRA.7 Une méta-analyse réalisée sur plus de 2 millions de patients a démontré une association entre l’utilisation des IPP et un risque majoré d’IRA de 61 % en moyenne. Elle a également montré un risque plus important chez les patients ne prenant pas d’IPP au départ de l’étude.2
Epidémiologie
L’incidence de cette affection est méconnue. Certaines publications évoquent un risque absolu de NIA liée aux IPP très bas, mais ces travaux reposent sur une identification non systématique des cas et des estimations imprécises de l’exposition aux IPP.5 Dans une revue récente recensant la survenue d’IRA sous IPP, le risque a été noté multiplié par 1,5 à 2 fois par rapport à l’absence de prise d’IPP ou à la prise d’antagonistes des récepteurs histaminiques H2 (anti-H2), médications utilisées pour les mêmes indications.3
La relation entre IPP et IRA peut être liée à la dose ou à un phénomène idiosyncrasique. Pour le premier mécanisme, la population est plus âgée (en moyenne 78 ans).6
Les patients atteints de NIA médiée par les IPP sont plus souvent des femmes (60 % des cas) et le temps minimum d’exposition à l’IPP est de deux semaines. Le temps moyen de traitement avant le diagnostic est de 13 semaines, avec un temps moyen de récupération de 35,5 semaines.6 Le pronostic est généralement bon. Une récupération complète et rapide est observée dans la plupart des cas mais, parfois, il n’y a pas de récupération de la fonction rénale. Le recours à la dialyse est cependant rare.6,8 Le risque de développer une IRA est plus élevé chez les personnes âgées, plus susceptibles aux effets indésirables médicamenteux en raison notamment de leurs multiples comorbidités et leur polymédication.5,6,9 De plus, l’interstitium est plus vulnérable aux dégâts liés à une vascularisation péri-tubulaire précaire, permettant un temps d’exposition plus important entre l’interstitium et les éventuelles substances toxiques.6
Chez les patients plus jeunes et jamais exposés aux IPP, une NIA est possiblement fréquente, liée à une réaction immunitaire d’hypersensibilité, affection plus fréquemment rencontrée chez l’adulte jeune.2 Plusieurs travaux évoquent une réponse immunitaire à médiation cellulaire idiosyncrasique et non dose-dépendante.10 Dans ces conditions, il est difficile, voire impossible, d’identifier des facteurs de risque pour sa survenue. D’autres travaux sont cependant nécessaires pour confirmer ces différentes théories.
Diagnostic
Contrairement aux NIA induites par les antibiotiques, celles médiées par les IPP sont moins symptomatiques et présentent rarement les symptômes classiques que sont la fièvre, le rash cutané et l’hyperéosinophilie.8,11 Moins de 50 % des patients font de la fièvre, moins de 10 % un rash, et une hyperéosinophilie n’est constatée que dans environ un tiers des cas.11 Les symptômes sont le plus souvent non spécifiques, comme de la fatigue, de la faiblesse, une anorexie avec perte de poids, des nausées et des vomissements, une gêne lombaire bilatérale. Il y a peu ou pas d’hypertension et parfois il existe une augmentation de taille des reins à l’imagerie.6,11
Le diagnostic biologique est celui d’une IRA à diurèse conservée avec un test d’urines à la bandelette souvent négatif. Cependant, il existe une protéinurie, dosée à moins de 1 g/24h et à profil tubulaire avec présence d’alpha1 et bêta2 microglobulines. Les anomalies retrouvées au sédiment urinaire sont, le plus fréquemment, la leucocyturie stérile, puis l’éosinophilurie et, moins souvent, l’hématurie. L’anomalie biologique la plus fréquente est une anémie normochrome normocytaire.6
La biopsie révèle un infiltrat interstitiel cellulaire diffus de lymphocytes et d’éosinophiles. On peut également identifier des macrophages. Il n’y a pas toujours de tubulite, les glomérules et vaisseaux sont normaux.2,6
Synthèse
L’ensemble de ces données suggèrent que les utilisateurs d’IPP sont à risque accru de développer une IRA, notamment sous la forme d’une NIA. L’incidence de ce phénomène est en augmentation en raison d’une consommation accrue d’IPP, mais aussi d’une meilleure sensibilisation des cliniciens quant aux risques rénaux.8 L’atteinte rénale aiguë sous IPP est encore probablement sous-diagnostiquée car la sévérité de l’IRA est moindre et les signes cliniques moins marqués qu’avec les antibiotiques. 8
Insuffisance Rénale Chronique
Epidémiologie
L’insuffisance rénale chronique (IRC) est un problème de santé publique majeur avec une prévalence en augmentation, expliquée par divers facteurs, comme les médicaments.3 Si l’implication des IPP dans l’IRA est mieux connue, leur rôle potentiel joué dans la survenue d’une IRC est aussi avancé.
Publications
Une étude a rapporté des données sur deux cohortes prospectives.3 La première, sur plus de 10 000 patients adultes, suivis pendant au minimum 12 ans, a révélé que l’utilisation des IPP semble associée à un risque majoré de 35 à 76 % d’incidence d’IRC et ce, de façon indépendante.3 Ces résultats ont été confirmés dans une deuxième cohorte de près de 250 000 patients (risque majoré de 16 à 29 %). L’étude a montré un risque spécifique aux IPP, proportionnel à la dose, alors que les anti-H2 n’ont pas été associés significativement à ce risque.3
Une troisième cohorte a aussi été étudiée, comportant près de 150 000 patients, chez qui un IPP ou un anti-H2 était nouvellement introduit.12 Par rapport aux anti-H2, l’exposition aux IPP a été significativement associée à un risque accru de développer une IRC (20 à 30 %), de voir l’IRC progresser, ou de développer une insuffisance rénale terminale (IRT), avec un risque proportionnel à la durée d’exposition.12
Ces deux études de méthodologie comparable arrivent à des conclusions remarquablement similaires.
Etiologies de l’IRC
Les mécanismes qui sous-tendent ces observations ne sont pas clairement définis. Cette association entre IPP et risque de développer une IRC pourrait être expliquée par la survenue d’épisodes d’IRA intercurrents.1,3,11-13 La relation entre IRA et développement secondaire d’IRC est supportée par de multiples observations, suggérant un rôle majeur de l’IRA dans l’épidémiologie globale de l’IRC et l’IRT.14
Une étude très récente a pourtant montré que l’utilisation des IPP est associée à des effets indésirables rénaux chroniques de façon indépendante à la survenue d’une IRA. Cette étude a été réalisée sur près de 150 000 nouveaux utilisateurs d’un traitement antiacide sans insuffisance rénale au départ, avec un suivi de cinq ans.13 Plusieurs explications sont possibles, comme celles que l’utilisation d’IPP puisse mener à une IRA infraclinique, une IRA non diagnostiquée ou des dégâts rénaux chroniques indolents.2,3,12,13
Le rôle de la NIA est également possible.1,3 Tous les cas de NIA ne récupèrent pas une fonction rénale normale, probablement en raison d’un développement rapide d’une fibrose interstitielle directement après le début du processus inflammatoire.2 Cette récupération incomplète peut mener à l’IRC et sa progression, et même à l’IRT.11
Les IPP peuvent causer une hypomagnésémie sévère, menant à une dysfonction endothéliale, à un stress oxydatif et à une inflammation silencieuse.2 L’hypomagnésémie a été associée à un déclin plus rapide du débit de filtration glomérulaire chez les patients avec IRC et les patients diabétiques de type 2, à la diminution de la survie d’un greffon rénal et à l’augmentation d’incidence de l’IRC.12,15
Des travaux ont proposé comme hypothèse qu’une altération de la flore intestinale puisse être l’un des mécanismes.13 Certaines expériences chez le rat suggèrent que l’administration d’IPP limite la capacité régénérative du foie après une hépatectomie partielle, mais nous ne savons pas si l’exposition aux IPP pourrait limiter la régénération des cellules tubulaires rénales.13 Il a été observé que les IPP empêchent l’acidification lysosomiale, ce qui pourrait mener à une augmentation du stress oxydatif, un raccourcissement des télomères et une sénescence accélérée des cellules endothéliales humaines.13
Discussion
Nous disposons donc de nombreuses publications associant les IPP à l’IRA et également quelques-unes plaidant pour un lien avec l’IRC. Leurs principales limitations viennent de la nature des études, essentiellement observationnelles. Il n’existe pas, à ce jour, d’essai contrôlé randomisé associant les IPP à une IRA et/ou NIA, ni à une IRC. Les patients à qui ont été prescrits les IPP peuvent donc potentiellement être plus à risque d’effets secondaires néphrologiques pour des raisons indépendantes des IPP (gravité de leur état plus grande, par exemple). Aucune étude n’a le niveau d’évidence suffisant pour établir, à elle seule, une relation de causalité. Les mécanismes potentiels de troubles rénaux induits sont hypothétiques actuellement. La multitude des études est toutefois suffisante pour inciter à une utilisation plus prudente de ces molécules, mais également pour mettre en lumière la nécessité de réaliser d’autres études, randomisées et contrôlées, pour réévaluer la sécurité de ces médicaments quant au risque d’IRA et d’IRC.1,6,11 En effet, une relation de causalité aurait un impact considérable sur la santé publique, étant donné la très large utilisation des IPP.3
Les données concordantes disponibles actuellement sont cependant autant d’arguments pour une utilisation justifiée et raisonnée des IPP, pour une limitation de l’exposition dans le temps et à la dose minimale nécessaire, et pour une surveillance de la fonction rénale durant leur utilisation.12 L’observation que l’utilisation des IPP soit associée à des effets indésirables rénaux chroniques de façon indépendante à la survenue d’une IRA suggèrerait que la surveillance de la survenue d’une IRA ou d’une NIA chez les utilisateurs d’IPP n’est toutefois pas suffisante pour prévenir une IRC, voire même une IRT.13
Dans les études observationnelles prospectives quant au risque d’IRC, il y a eu un lien avec la durée d’exposition, mais aussi avec la dose administrée.3,12 Il faut cependant rester prudent avant d’entériner comme un fait réel ce lien entre maladie rénale et utilisation d’IPP car des facteurs confondants existent possiblement.
Conclusion
Bien que les IPP aient révolutionné la prise en charge des patients avec des troubles gastriques, liés à une sécrétion acide, ces traitements, très (trop ?) fréquemment prescrits, ne sont pas dépourvus de risques potentiels, entre autres néphrologiques, pour l’IRA (cela est assez bien documenté), mais probablement aussi pour l’IRC (des biais sont cependant possibles quant à ce lien). Plus de précautions sont donc requises dans la décision de traiter par des IPP les patients avec plaintes digestives hautes relativement mineures, pour éviter d’exposer ces derniers à des risques potentiels dans des situations où l’utilisation des IPP n’est pas toujours appropriée. L’adage « primum non nocere » est particulièrement remis au goût du jour avec ce type de traitement.
Conflit d’intérêts :
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
Stratégie de recherche dans medline
▪ Les données utilisées pour cette revue ont été identifiées par une recherche Medline des articles publiés en anglais dans les domaines de la néphrologie, de la gastro-entérologie et de la pharmacologie. Les articles ont été inclus dans la liste des références s’ils traitaient des risques rénaux, aigus ou chroniques, liés à l’utilisation des IPP. Les mots-clés principaux utilisés pour la recherche étaient « proton-pump inhibitor », « kidney », « acute kidney injury », « acute interstitial nephritis », « chronic kidney disease » et « hypomagnesemia ».
Implications pratiques
▪ Les IPP sont largement utilisés pour traiter des problèmes gastro-intestinaux sérieux, mais aussi, sans doute trop souvent, des plaintes mineures et ce, pendant des périodes prolongées
▪ Une insuffisance rénale aiguë a été documentée lors d’un traitement par IPP, soit liée à l’importance de l’exposition (dose et durée), soit d’origine idiosyncrasique
▪ Un risque accru d’insuffisance rénale chronique a également été rapporté dans des études observationnelles, à confirmer dans des études prospectives bien menées
▪ L’indication d’instaurer un traitement par IPP doit être bien pesée et son interruption doit être envisagée dès que la Clinique le permet
▪ Lors d’un traitement chronique par IPP, une surveillance régulière de la fonction rénale est recommandée, avec recherché d’une atteinte tubulo-interstitielle (bandelette urinaire négative mais chimie et sédiment urinaires positifs)